乙肝彻底治愈研究到哪一步了(乙肝最难的部分被攻克了)

近日,来自普林斯顿大学的学者在国际学术顶尖杂志《自然》子刊Nature Microbiology上发表了一篇最新的文献,文章的题目为“Core components of DNA lagging strand synthesis machinery are essential for hepatitis B virus cccDNA formation”,其中第一作者为我国学者魏磊!文章围绕着cccDNA展开,确定了HBV cccDNA形成的关键成分。这一发现对于完全治愈乙肝意义重大,下面让我们一起来看看相关的研究结果!

乙肝彻底治愈研究到哪一步了(乙肝最难的部分被攻克了)(1)

乙型肝炎病毒(HBV)困扰着全球20亿人,其中2.57亿慢性感染患者有着罹患肝细胞癌的风险。HBV具有3.2kb的部分双链DNA基因组,该基因组被分成五个部分重叠的开放阅读框。这些编码HBV表面蛋白(HBsAg),HBV E抗原(HBeAg),HBV核心蛋白(HBc),X蛋白和病毒聚合酶。病毒的进入取决于HBsAg大蛋白与肝细胞上表达的胆汁酸转运蛋白-牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)的相互作用。

在病毒进入细胞后后,HBV病毒体将其3.2kb的松弛环状DNA(rcDNA)基因组传递到宿主细胞核中。要建立长期的慢性感染,必须在宿主因子的作用下通过复杂的程序修复不完全的rcDNA,以形成游离的共价闭合环状DNA(cccDNA),其作为HBV病毒的转录模板进行下一步的复制过程。

由于cccDNA难以清除的,目前的HBV药物治疗基本无法彻底治愈cccDNA。阻断cccDNA的形成和清除现有的cccDNA库被认为是治愈患者的关键。因此,阐明与cccDNA形成有关的因素和机制对确定新药靶点至关重要。

乙肝彻底治愈研究到哪一步了(乙肝最难的部分被攻克了)(2)

为了回答这个cccDNA究竟是如何形成的问题,Lei Wei博士等人在这项研究中采用了一种“非常规”的病毒研究方法,他们利用酵母来破译HBV的复制机制。rcDNA的修复是一个多步骤过程。尽管进行了数十年的努力,但HBV cccDNA的形成从未用纯化的人类蛋白质重建,而cccDNA形成所需的全套因子仍然未知。最近遗传学研究已经牵连TDP2,translesional DNA聚合酶(POL)κ,POLα,DNA连接酶1和3(LIG1和LIG3)和襟翼内切核酸酶1(FEN-1)参与的cccDNA形成。

但是,缺乏重组cccDNA形成的生化系统阻碍了这些蛋白质参与rcDNA修复的直接证据。研究人员建立了完全支持各种HBV rcDNA底物修复以形成cccDNA的生化系统。确定了DNA滞后链合成中涉及的五个核心因素,它们是酵母提取物中cccDNA形成所必需的。

然后,验证了可能会在人体提取物中耗尽的因素的影响。

最终,研究团队用五种纯化的人类蛋白质/复合物(增殖细胞核抗原(PCNA),复制因子C(RFC)复合物,POLδ,FEN-1和LIG1)重建了rcDNA修复,并将它们定义为对重组HBV cccDNA的形成所必须的关键因素!

乙肝彻底治愈研究到哪一步了(乙肝最难的部分被攻克了)(3)

小编看了这篇文章非常激动!希望后续的研究尽快开展,毕竟靶向cccDNA的治疗方案才是真正意义上的彻底治愈的方法!

参考:Wei, L., Ploss, A. Core components of DNA lagging strand synthesis machinery are essential for hepatitis B virus cccDNA formation. Nat Microbiol (2020). https://doi.org/10.1038/s41564-020-0678-0

,

免责声明:本文仅代表文章作者的个人观点,与本站无关。其原创性、真实性以及文中陈述文字和内容未经本站证实,对本文以及其中全部或者部分内容文字的真实性、完整性和原创性本站不作任何保证或承诺,请读者仅作参考,并自行核实相关内容。文章投诉邮箱:anhduc.ph@yahoo.com

    分享
    投诉
    首页