细菌和真菌是什么核生物（细菌和真菌的城邦）

引言

一个人力量有限，在残酷的大自然中经常居无定所，风餐露宿；而一群人可以修建宏伟的城邦，打造强劲的武器抵御外敌，甚至还会扩张领土，这种合作行为是人类能在历史长河中存续的重要原因。

除了人，细菌和真菌这些低级的生物也有类似行为，它们修建的城邦就是生物被膜（biofilm），“被”是被子的意思，这种城邦就像微生物盖上了被子。

生物被膜黏糊糊的，类似苔藓，由多种物质组成（图是以生物被膜为基础制备的生物胶水）

上世纪七十年代，Costerton首先引入了biofilm的概念，但是当时研究更多地集中于体外和环境中细菌产生的生物被膜，随着对生物膜认识的逐渐加深，近些年，这个概念在医学领域的重要性开始显现。

2014年，美国国立卫生院的一篇文章指出，生物被膜参与了60%以上的微生物感染过程，它的存在能大幅降低抗菌药物的疗效，削弱患者的免疫功能，抗感染治疗因此变得举步维艰。生活中最常见的例子就是牙齿的牙菌斑，伤口感染时也经常有生物被膜的出现。

本文将类比人类的各种活动，简要介绍生物被膜（后文简称其为：生物膜）的形成原因、其对微生物的意义和防治措施。

平板培养基上的绿脓杆菌生物膜生长过程，活的紫薯味果冻

生物膜如何出现？

首先，微生物依靠细胞表面的静电作用、范德华力和亲疏水特性等可逆性地附着于物体表面，听起来很简单，但是就像一个人在天地间飘荡，大自然“漱漱口”可能就把它们冲走了。

如果环境合适，一个地方就会有很多微生物尝试定居，这些四海为家的微生物在找到“知音”后会相互交流在大自然中的生存心得，产生群体感应（querom sensing）。

比如革兰氏阴性和阳性细菌都能产生自诱导物-2（autoinducer-2）和胞外DNA（eDNA）等物质，它们靠着这些化学信号实现通信。

红色小球是信号分子

当这些微生物频繁“交流”，信号物质达到一定浓度后，发现彼此真是知已难觅，它们就会放弃四海为家的生活，转而一起建造适合集体生活的城墙，它们用来堆建城墙的砖头就是胞外多聚物（Extracellular Polymeric Substances，EPS）。

产生EPS的方式是微生物的分泌活动，细菌和真菌们会将大分子多糖、蛋白等物质运输到细胞外，这些大分子链通过缠结，静电吸附等方式编织成一张巨大的网络。

虽然身处EPS中的微生物会丧失一定的运动自由，但是躲避在这个网络之内可以规避掉很多危险。另外，网络内的水、营养物通道会为生物膜内的微生物正常生理代谢提供可能，这对应于城邦的各种输运系统。

扩张是文明的一大特点。

等到生物膜内部细胞数量到一定程度了，膜内的酶或者外部环境等作用会导致它被破坏，里面大量的微生物被释放出来，“播撒”到人体内其他地方，下一个循环开始。

生物膜的保护作用

城墙（EPS）的修建即保证了生存空间，又能防止敌人直接打进城门。

EPS的负电荷能吸引带正电荷的氨基糖苷类抗生素（比如常用的依替米星），从而使其难以深入生物膜内攻击细胞，这可能是生物膜阻碍抗生素扩散的机理之一，这个原理和口罩的部分过滤机理一样。

蓝小球是水溶液环境下带正电的药物，红小球和黑色网络代指EPS

如果没有守城将士，面对狡猾的敌人时（大部分敌人都很狡猾），修得再高的城墙也是不堪一击，微生物的生存环境十分“恶劣”，要不断面临人体免疫系统的残酷攻击和医生护士们的“毒手”。

它们很聪明，除了憨厚地修建大分子城墙，还会使用各色各样的“生化武器”抵御外来进攻。

抗菌药物经常需要被细胞吞入才能起效，2001年的一项研究发现：绿脓杆菌和白色念珠菌生物膜中外排泵基因高于浮游的同类微生物，由此可见，生物膜的形成加强了对药物外排泵的合成，从而提高耐药性。

这种生化武器还有很多，比如药物的水解酶和上文曾经提到的eDNA，除此以外，聪明的微生物还可以通过“集体配合”这种极具智慧生物特色的方法抵御外敌，比如微生物的“休眠”现象：

很多抗菌药物是只在微生物特定生长阶段产生阻碍，尤其是处于生长期的。

在生物膜内的不同位置，微生物生长情况并不是完全一样的，由于营养物质给养不上，部分微生物长期处于饥饿状态，几乎停止生长繁殖，塞翁失马焉知非福，它们对抗菌药物也不敏感，生存几率比活跃的菌大得多。

它们就像在地底休眠的超级士兵。等抗菌药停了，虽然活跃的微生物死掉，但是活下来的这一点点“秘密武器”苏醒，利用死亡的同类遗留下的营养物质，迅速生长繁殖，重新修缮城墙，和人类顽固地抵抗到底，很多慢性伤口久治不愈就有这个原因。

这样可歌可泣的史诗每天可能都在你我体内上演。可惜即便再感人，作为人类，我们肯定不想让它们这么繁殖下去，谁想让自己被感染呢？

可能有些人类已经被细菌和真菌感染，并控制了大脑，成为了人类的间谍

如何防治生物膜

根本性的措施是不接触微生物，可惜这个基本无法实现。

只要是个大活人就得呼吸，空气中的细菌真菌各种菌要多少有多少，周末去爬山呼吸的“新鲜空气”里真菌含量能达到10000 CFU/立方米，是其他地方的数倍，美国疾病控制中心调查认为， 空气中游离菌数超过500 CFU/立方米时， 就会有发生感染的危险。

见参考文献4

真正的大自然就是如此“自然”，自然到想让你我早日入土为安。所以说，想不接触微生物基本不可能。

如果不幸感染了（伤口有腐肉的大部分情况下都有生物膜的形成），临床的办法或者实验室阶段的研究也有很多：

除了使用基本的抗生素以外，还可以采用类似光敏化抗癌的套路来杀菌，或者利用多糖解聚酶等分解掉EPS，把里面的微生物暴露出来方便免疫系统杀菌。或者用超声波或者强力水流（比如洗牙）等方式直接打碎生物膜。

见参考文献2

有句话说的好，只有魔法才能打败魔法，治理农田的害虫可以通过播撒益虫幼苗的方式来进行，我们同样可以利用噬菌体这种微生物杀手去绞杀生物膜内狡猾的敌人。

噬菌体侵染细菌

但是，无论如何，健康的生活习惯在某种程度上才算是接近治本的方法，大自然馈赠给我们的免疫系统是真正的魔法，只有这个魔法才能防治生物膜。

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参考资料和扩展阅读

[1] 临床检验杂志, 2017, 4, 241-245.

[2] Nature Reviews Microbiology, 2017, 15(12), 740-755.

[3] 中国动物传染病学报, 2018, 3, 89-94.

[4] 吉首大学学报（社会科学版）, 2015, 4, 406-408.

[5] PLoS Pathogens, 2008, 4(11), e1000213.

[6] Int J Med Microbiol, 2002, 292(2):107-113.

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