线粒体如何增大（修复线粒体异常）

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近期，一则“特效药55万元一针”的消息引发了网络热议，相关报道中患有脊髓性肌萎缩症（SMA）的一岁女孩接受了诺西那生钠注射液（Nusinersen）治疗，该药自2019年2月引入国内后，成为了这种罕见病患者及家庭的治疗希望。在前期文章中，我们也对杜氏肌营养不良症、库欣症等罕见病进行了介绍。本期文章将重点关注用于治疗超级罕见病巴氏综合征的线粒体修复药物：elamipretide。

No.1 巴氏综合征

巴氏综合征（Barth syndrome）是一种极为罕见的遗传性疾病。该病以X染色体连锁方式遗传，如果患者母亲X染色体的Tafazzin基因发生致病性变异，则会有50%的几率使男性后代患上巴氏综合征。据Stealth BioTherapeutics提供的数据显示，每30-40万名新生儿中才会有一名患有巴氏综合征，而50%的患儿在1岁之前就会早夭。

巴氏综合征主要的临床表现为扩张型心肌病（下图左）、中性粒细胞减少症、骨骼肌病、青春期前生长延迟等临床症状。

同时，在细胞功能层面上，巴氏综合征患者伴随有线粒体功能异常、呼吸链功能障碍等线粒体水平上的异常改变。巴氏综合征患者的心脏、肝脏和骨骼肌中常存在畸形线粒体，线粒体的嵴排列紧密或呈圆形（见下图）。

目前，巴氏综合征尚无有效治疗手段，主要通过标准的心脏衰竭治疗药物避免心衰发生，通过粒细胞集落刺激因子控制中性粒细胞减少症，以及物理治疗和日常护理来缓解骨骼肌无力和体态畸形等症状。

巴氏综合征患者主要临床症状及发生频率

不仅仅是巴氏综合征，全球对多种线粒体疾病（Mitochondrial disease, MD）都缺乏有效的治疗手段，目前仅Taisho Pharmaceutical的taurine在日本获批治疗MELAS综合征（一种线粒体脑肌病）。线粒体疾病已上市及处于II、III期临床阶段的研发管线如下：

No.2 Elamipretide与心磷脂

线粒体，通常被描述为“细胞的发电厂”，负责人体细胞中大约 90% 的能量产生。心磷脂（Cardiolipin，CL）广泛存在于人体细胞的线粒体内膜（IMM）中，其中约有15%的心磷脂存在于心肌细胞中。IMM上的心磷脂在维持线粒体结构和线粒体正常行使功能方面发挥重要作用，包括组织形成呼吸链超复合物、维持线粒体嵴结构，通过与细胞色素c的相互作用，在细胞凋亡中发挥信号作用等。当Tafazzin基因（巴氏综合征致病基因）突发生变或功能异常时，将影响心磷脂重建（CL Remodeling）过程（见下图）。

在巴氏综合征患者细胞内，Tafazzin基因突变引起的心磷脂重建过程紊乱进一步导致线粒体功能障碍、ROS产生、CL易位和自噬信号的失调等异常的出现。

Elamipretide（化学式：D-Arg-2′6′-dimethylTyr-Lys-Phe-NH2）是由StealthBio Therapeutics开发的巴氏综合征潜在治疗药物。Elamipretid是一种具有交替芳香-阳离子结构的细胞渗透肽（cell-permeable peptide），靶向IMM并与心磷脂结合，在氧化应激期间稳定线粒体嵴结构和电子传递链（ETC）结构。

Elamipretide与CL结合示意图

Elamipretide已获得FDA和EMA孤儿药和快速通道的资格认证。值得注意的是，由于患者数量过少等原因，尽管FDA建议生成额外的数据以支持NDA审查，但FDA和公司均无法制定可行的试验设计。因此，2021年8月24日，Stealth BioTherapeutics根据前期自然史回顾研究结果，就Elamipretide治疗巴氏综合征向FDA提交了NDA申请。

No.3 临床表现

II/III期临床

2017年5月，一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉、II/III期试验（NCT03098797）在美国启动，以评估皮下注射Elamipretide对遗传学证实的巴氏综合征患者（n=12）的安全性、耐受性和疗效。

第一阶段试验中，患者将被随机分为两个序列组：第一个疗程为每日单次注射Elamipretide共12周，第二个疗程为安慰剂治疗共12周，两个疗程之间有4周的洗出期，反之亦然。第二阶段开放标签扩展试验中，10 名受试者继续接受每天 40 毫克的Elamipretide。试验的主要终点是 6 分钟步行测试 (6MWT) 的改善和 BTHS 症状评估 (BTHS-SA) 量表的改善情况。

虽然第1阶段试验没有达到主要终点，但在第2阶段试验中达到了主要终点。试验结果显示，共有8名受试者完成第二阶段试验，在接受Elamipretide治疗36周后，受试者6MWT（ 95.9 m，p = 0.024）和 BTHS-SA（-2.1分，p = 0.031）均有显着改善。

此外，在肌肉强度、患者症状印象评分等方面也有显著改善。

在安全性方面，到第36周时，100%的参与者至少有一次不良反应事件，大多数不良反应事件的严重程度为轻度至中度。主要的不良反应为注射部位反应，包括注射部位红斑（8/10）、疼痛（7/10）和瘙痒（7/10）。

自然史回顾研究

本次Elamipretide的NDA申请是基于一项III期回顾性自然史对照试验（SPIBA-001）。主要数据来源于在II/III期试验中参与第二阶段的8名受试者和于2012-2019年间收集的19名患者的数据。

数据对照结果表明，对于六分钟步行试验（主要疗效终点），接受Elamipretide治疗的受试者的平均改善程度大于80米，而自然史对照组的平均改善程度小于1米（p=0.0005）；此外，还观察到次要终点如肌力和连续五次坐立（5XST）在统计学上的显著改善。

目前，除巴氏综合征外，Elamipretide还在开展年龄相关性黄斑变性（AMD）、Leber遗传性视神经病变(LHON)、杜氏心肌病等适应症的临床试验。

随着生命科学的持续进步，人类对各类疾病的发病机制有了更加深入的认知。然而，仍有像巴氏综合征一样的罕见病仍缺少有效的治疗手段，患者及其家庭只能选择承受生理和心理上的巨大负担。在社会各方力量的推动下，罕见病药物的合理定价与有效支付将会进一步推动相关药物的研发进程。

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参考资料

1. An interventional clinical trial to evaluate the role of elamipretide in individuals with Barth Syndrome

2. Ferreira C, Pierre G, Thompson R, et al. Barth Syndrome. 2014 Oct 9

3. Tafazzin基因在Barth综合征及肿瘤中的研究进展[J]. 临床与实验病理学杂志, 2017

4. Barth Syndrome: From Mitochondrial Dysfunctions Associated with Aberrant Production of Reactive Oxygen Species to Pluripotent Stem Cell Studies. Front Genet. 2016 Jan

5. Role of Cardiolipin in Mitochondrial Signaling Pathways. Front Cell Dev Biol. 2017 Sep

6. nih.gov

7. healthjade.net

8. 公司公告

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