遗传性神经肌肉疾病的诊断进展及对治疗发展的启示 （遗传性神经肌肉疾病的诊断进展及对治疗发展的启示 ）

✎ 顶刊导读目录

1，PERK介导的eIF2α磷酸化对AMPKα2亚型的大脑特异性抑制会损害认知和海马LTP

2，注意缺陷/多动障碍中多巴胺D1受体和活化的小胶质细胞的体内成像研究

3，精神病谱系中的白质微结构

4，遗传性神经肌肉疾病的诊断进展及对治疗发展的启示

5，伏隔核低频波动的消失是慢性疼痛的一个标志

1，PERK介导的eIF2α磷酸化对AMPKα2亚型的大脑特异性抑制会损害认知和海马LTP

期刊：Molecular Psychiatry

作者：Роза

AMP激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）作为维持能量动态平衡的分子传感器，其催化亚基的两种同工型（AMPKα1和α2）均在大脑中表达，但在认知中的作用尚不清楚。

通过选择性抑制脑AMPKα亚型生成条件性基因敲除小鼠（AMPKα1/α2 cKO），并确定两种性别的小鼠对认知和突触可塑性的亚型特异性作用。AMPKα2 cKO小鼠表现出认知功能受损以及海马晚期长时程可塑性（L-LTP）减弱，海马中树突棘密度降低和形态异常。据电子显微镜成像显示AMPKα2 cKO小鼠海马中的突触后密度的形成和树突状多核糖体降低。

生化研究揭示了意想不到的发现，抑制AMPKα2导致mRNA转录因子eIF2α及其激酶PERK的磷酸化增加。重要的是，通过药物或基因敲除抑制PERK活性，可减轻在AMPKα2 cKO小鼠中表现出的L-LTP衰竭和认知障碍。

总而言之，本文证明了特异性抑制脑中AMPKα2亚型可通过调节PERK介导的eIF2α磷酸化过程，从而损伤认知和海马LTP。

https://www.nature.com/articles/s41380-020-0739-z

2，注意缺陷/多动障碍中多巴胺D1受体和活化的小胶质细胞的体内成像研究

期刊：Molecular Psychiatry

作者：Роза

注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD）是一种神经发育障碍，其病理生理学牵涉到皮质多巴胺系统的改变和小胶质细胞激活。可用多巴胺增强剂（哌醋甲酯）常规治疗，但尚没有令人满意的效果。

本研究使用正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）研究了ADHD患者多巴胺D1受体（dopamine D1 receptor, D1R）和活化的小胶质细胞及其相互作用对临床严重程度的贡献。对24名未接受过精神治疗的ADHD个体和24名年龄和性别相匹配的典型发育（typically developing, TD）受试者进行了PET测量，其中[11C]SCH23390用于D1R，[11C](R)PK11195用于活化小胶质细胞，以及临床评估症状和认知功能。

与TD受试者相比，ADHD患者的前扣带回皮质（anterior cingulate cortex, ACC）的D1R降低，背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）和眶额皮质（orbitofrontal cortex, OFC）的活化小胶质细胞增加。ACC中D1R的降低与ADHD患者的过度活跃有关。DLPFC中的小胶质细胞激活与处理速度和注意力能力的缺陷有关，而OFC中的小胶质细胞激活与ADHD较低处理速度相关。此外，发现DLPFC和OFC中的D1R和活化的小胶质细胞之间的正相关对ADHD组具有显著特异性，而对TD组无显著特异性。

目前的发现表明，小胶质细胞的激活和D1R的减少，以及它们异常的相互作用是ADHD神经生理机制的基础，并表明这些生物分子的变化是一种新型治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41380-020-0784-7

3，精神病谱系中的白质微结构

期刊：Trends in Neuroscience

作者：Freya

与不同扩散张量成像指标相关的水扩散模式

弥散加权成像（Diffusion-weighted imaging，DWI）是一种神经成像技术，它使我们能够前所未有地了解白质微结构在精神疾病中的作用。精神病相关疾病（如精神分裂症等）越来越多地被视为存在于一个疾病谱系中；谱系根据疾病阶段、症状严重程度或遗传易感性等因素来定义。

本文首先对DWI研究的一些最新发现进行综述，然后检查DWI分析在更广泛的精神病谱系中扩展的方式，以及我们可以从这些方法中学到的知识。

https://www.cell.com/trends/neurosciences/fulltext/S0166-2236(20)30074-6

4，遗传性神经肌肉疾病的诊断进展及对治疗发展的启示

期刊：The Lancet Neurology

作者：Sybil

传统诊断流程模式和利用NGS的新型诊断流程模式

在过去不到10年的时间里，DNA测序技术的发展使得鉴定为遗传性神经肌肉疾病的致病基因数量几乎增加了一倍。高通量测序（Next-generation sequencing，NGS）是对整个基因组或其蛋白质编码部分（外显子组）进行测序，从根本上改变了遗传性神经肌肉疾病的诊断方式。不同的遗传缺陷也许导致相同的疾病表型，因此目前NGS在临床中被用于一线诊断。但是，无论是儿童还是成人，大约有一半患者在初步诊断检查后均未接受分子诊断。

针对RNA、蛋白质和代谢产物的大规模并行技术正越来越多地用于诊断这些尚未解决的病例。使用这些技术来描绘通路、生物标志物和治疗靶标，使得药物开发过程引入了新的技术。但是，如果这些技术单独使用，可能会导致误导性的结论。

传统的诊断技术，包括神经系统综合评估、组织病理学和生物化学等作为诊断的基础，逐渐趋向于成为二线诊断，因为这些方法需要非常具体的专业知识、设备等，且价格昂贵、耗时，但它们在诊断中仍具有至关重要的作用。

因此，为了获得最优的诊断、预后诊断和精确治疗，不应只使用单一的诊断技术。反之，需要结合新型和传统的神经科学技术与计算机辅助分析的跨学科方法，以及国际数据共享，从而促进神经肌肉疾病的诊断和治疗。

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(20)30028-4/fulltext

5，伏隔核低频波动的消失是慢性疼痛的一个标志

期刊：PNAS

作者：Loren

背痛时伏隔核体积缩小

慢性疼痛的发病率已达到流行疾病的水平。除了个人痛苦之外，慢性疼痛还会导致精神医疗疾病（特别是药物滥用）。目前，研究者对慢性疼痛的病理生理学缺乏了解，特别是从急性疼痛向慢性疼痛过渡的大脑机制在很大程度上尚不清楚。本研究发现了背部疼痛的皮层下特征，并证明大脑成像可以提供定量诊断慢性疼痛的测量手段。

具体地说，与健康对照组相比，有慢性疼痛风险的亚急性背痛患者伏隔核体积较小，而且这种情况在慢性期持续存在。在另一组慢性下腰痛患者中，研究也观察到较小的伏隔核体积，并与功能连接性的动态变化有关。

对亚急性和慢性腰痛患者伏隔核的静息状态活动的功率谱密度分析显示，只有慢性疼痛状态的患者才出现0.01-0.027 Hz频段功率消失的现象。这种消失在两组来自不同部位的慢性下腰痛患者中是可重现的，并在另外两个独立的数据集中准确地区分了慢性下腰痛患者。

我们的结果证明，伏隔核体积较小会增加慢性疼痛的风险，而伏隔核活动的改变是慢性疼痛状态的一个标志。

https://www.pnas.org/content/117/18/10015

校审：Freya（brainnews编辑部）

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2，Nature Reviews Neurosci：语言中的节奏及其神经机制｜导读 37期

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