自身免疫疾病病理学基础（自身炎症性疾病分类繁杂）

*仅供医学专业人士阅读参考

自身炎症性疾病学问知多少？

自身炎症性疾病（Auto-inflammatory diseases，AlDs）是一组由于单基因突变致其编码蛋白改变、固有免疫失调，最终导致机体出现全身多器官炎症反应的疾病。AlDs通常在儿童期起病，临床表现多样，包括发热、皮疹、浆膜炎、滑膜炎或某些特定器官等反复发作的炎症反应。

AIDs按发病机制主要分为以下几类：炎症小体信号通路疾病，干扰素（IFN）信号通路疾病，核转录因子（NF-κB）信号通路疾病，此外，还有蛋白折叠障碍疾病、其他细胞因子介导疾病以及其他分类不明确疾病等。

近日，第九届儿童风湿免疫高峰论坛暨第十五届全国儿童风湿免疫性疾病学习班在线上召开。首都医科大学附属北京儿童医院李彩凤教授按AlDs的发病机制分类展开疾病介绍，带来满满干货。

炎症小体信号通路疾病

炎症小体信号通路疾病的共同临床特征有：

• 发热；

• 嗜中性粒细胞皮疹：丹毒样皮疹、脓疱病、荨麻疹、坏疽性脓皮病；

• 抗白介素-1（Anti-IL-1）治疗有效。

图1 炎症小体信号通路疾病的共同临床特征

在会上，李彩凤教授主要介绍了以下四种炎症小体信号通路疾病。

（1）Cryopyrin相关周期综合征（CAPS）

CAPS是一组由编码cryopyrin的基因NLRP3功能获得性实变引起的自身炎症性疾病，遗传方式为常染色体显性遗传。

CAPS包含疾病（由轻及重）：家族性冷自身炎症综合征、Muckle-Wells综合征以及CINCA综合征。其临床特征主要为发热、关节痛及荨麻疹，可累及皮肤、肌肉、骨骼、关节、眼、耳及中枢神经系统，IL-1受体拮抗剂可有效控制病情进展。

（2）家族性地中海热（FMF）

FMF是一种由编码pyrin蛋白的基因MEVF功能获得性突变引起的自身炎症性疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传。

FMF的临床特征主要为发热、胸痛、腹痛、浆膜炎、丹毒样红斑，发作时有短暂而明显的炎症反应，发作间期有隐性炎症反应。值得注意的是，反复炎症发作会显著增加AA型淀粉样变性的风险，并最终导致终末期肾病（ESRD）。

秋水仙碱对绝大多数FMF患者有效，能有效预防周期性发热及淀粉样变，秋水仙碱治疗无效的患者（约10%）可使用IL-1受体拮抗剂治疗。

（3）化脓性无菌性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮综合征（PAPA）

PAPA是一组由PSTPIP1基因杂合突变引起的自身炎症性疾病，遗传方式为常染色体显性遗传。

PAPA的典型三联征包括：化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮，部分患者可出现注射部位的病态反应样无菌性脓肿和坏疽性脓皮病。关节受累主要表现为无菌性少关节炎，在病程中逐渐消退。

（4）高IgD伴周期性发热综合征（HIDS/MKD）

HIDS是一组甲羟戊酸激酶基因（MVK）功能丧失突变引起的自身炎症性疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传。

HIDS常于儿童期起病，90%的患者在出生后的第一年内发病。临床表现包括：反复发热，伴斑丘疹、淋巴结病、腹痛及血清IgD升高，每次持续3-7天，无症状发作间隔通常持续1-2个月，发作时可有白细胞、中性粒细胞增多，急性期有炎性指标升高；尿甲羟戊酸增多；超过80%的患者血清lgD（＞100IU/ml）和lgA水平升高，井且在发作间期仍然升高。

干扰素通路病

干扰素通路病共同临床特征有：

• 皮肤血管表现（结节性红斑、冻疮样皮疹、网状青斑、肢端坏疽/溃疡、血管病样改变）；

• 脂膜炎、脂肪营养不良；

• 中枢神经系统表现（基底节钙化，脑白质病）；

• 肺部受累（间质性肺病，肺纤维化）；

• 关节肌肉表现（挛缩，非侵袭性关节炎、肌炎）。

图2 干扰素通路病的共同临床特征

（1）STING相关婴儿期起病的血管病（SAVI）

SAVI是一种由编码STING的基因（TMEM173）功能获得性突变引起的自身免疫性疾病，遗传方式为常染色体显性遗传。

SAVI患者多在婴儿期早期发病，临床特征包括面部、手部和足部出现皮疹（毛细血管扩张、脓疱和/或水疱），随寒冷暴露恶化、溃疡；间质性肺病、肺纤维化；部分患者还可出现鼻中隔穿孔等表现。

（2）Aicardi-Goutières综合征（AGS）

AGS是一组罕见的以神经系统及皮肤受累为主的遗传性疾病。其临床特征包括：颅内多发钙化灶、脑白质病变、脑脊液（CSF）慢性淋巴细胞增多症和冻疮样皮损。部分患儿在病程早期脑脊液淋巴细胞数量显示正常，少部分还可表现出自身免疫、自身炎症、颅底异常血管网或颅内大血管炎。

（3）蛋白酶体相关自身炎症综合征（PRAAS）

PRAAS是一组由编码20S核心颗粒蛋白酶体亚单位或蛋白酶体伴侣蛋白的基因突变所致蛋白酶体功能失调，引起IFN产生增加的自身炎症性疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传。

PRAAS的临床特征包括：冻疮样紫色结节性病变（中性粒细胞性皮肤病）、伴进行性脂肪营养不良及肌肉萎缩的脂膜炎、伴肢体畸形的关节挛缩。

（4）慢性非典型中性粒细胞性皮炎伴脂肪营养不良及高热（CANDLE）

CANDLE的发病年龄＜6月（多在2-4周），主要表现为反复发热、紫红色斑疹（反复发作，遗留紫癜）、眶周水肿及红斑、脂肪营养不良。实验室检查可有：CRP/ESR升高；白细胞早期增多，后期减少；ANCA抗体、CANCA、ANA阳性；细胞因子IL-6、IP-10升高。病理检查可发现血管周围和间质的非典型髓系单核细胞浸润，包括成熟中性粒细胞和部分单核细胞参与的非血管炎性炎症反应。

NF-κB信号通路介导的AIDs

NF-κB信号通路介导的AIDs的共同临床特征有：

• 肉芽肿/口腔溃疡；

• 虹睫炎；

• 免疫缺陷。

图3 NF-κB信号通路介导的AIDs的共同临床特征

（1）儿童肉芽肿性关节炎（Blau综合征）

Blau综合征是一种由NOD2/CARD15基因突变引起的自身免疫性疾病，其中家族起病者为Blau综合征，散发者为早发性结节病。遗传方式为常染色体显性遗传。

Blau综合征的临床表现以皮疹，关节炎和虹膜睫状体炎三联征为特点，可合并有大血管炎、肉芽肿性间质性肾炎及肝脾肉芽肿样改变。实验室可见贫血，ESR、CRP升高，ANA和RF阴性；影像学检查常见关节平片显示骨密度减低，但很少见关节破坏或变窄。

（2）家族性Behcet样自身炎症反应综合征（HA20）

HA20是一种由编码蛋白A20的TNFAIP3基因突变引起的自身免疫性疾病，遗传方式为常染色体显性遗传。

HA20多见于女性（78%），发病年龄小，以口腔溃疡、生殖器、消化道溃疡、急性期反应物升高为主要临床特点，多数伴有皮疼、关节炎、反复感染。目前主要应用激素及抗TNF治疗HA20。

其他AIDs疾病

（1）肿瘤坏死因子（TNF）受体相关周期性综合征（TRAPS）

TRAPS是一种由编码TNF受体的TNFRSF1A基因突变引起的周期性发热综合征，遗传方式为常染色体显性遗传，外显不全。

TRAPS往往在儿童期（10岁前）起病，以反复长时间发热、肌痛、眶周水肿和游走性皮疹为临床特点，持续性炎症可能导致继发性淀粉样变性。其ESR和CRP在发作期间、发作间期升高。皮肤活检可见表层和深层淋巴细胞、单核细胞浸润。

（2）腺苷脱氨酶2缺乏症（DADA2）

DADA2是一种由ADA2基因突变引起的自身免疫性疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传。

24%的DADA2患者发病年龄＜1岁，77岁内发病，最晚发病年龄为59岁。其临床表现为发热、结节性动脉炎、网状青斑、早发型卒中，表现多样，程度不同，死亡率为8%，常见死因是卒中和感染。

AIDs的诊疗

李彩凤教授强调道，具有以下临床表现的患者需考虑到AIDs可能性：

1.起病年龄小；

2.不明原因的反复发热，有或没有无症状间隔期；

3.反复发作的全身症状，如皮疹或关节痛/关节炎；

4.多系统炎症（滑膜、浆膜、眼、皮肤、神经系统等炎症表现）；

5.类似疾病的家族史；

6.发作期间急性期反应物升高，而无症状期间可正常；

7.全身炎症反应的远期并发症；

8.病程中没有发现明确的感染、肿瘤等需鉴别的疾病。

AIDs最主要的检查有两项，分别是炎性指标实验室检查和遗传病基因检测。对临床高度怀疑AIDs者，基因检测是协助最终确诊并制定适宜的治疗方案的关键与基础。基因检测结果的分析判读，必须由临床医生、遗传病学家和检测方三方共同讨论。

目前AIDs可选的治疗药物包括靶向药物和传统药物，关键在于早期快速控制炎症，降低致残和致死率。

图4 AIDs靶向药物

图5 AIDs传统药物

小结：

AIDs是一组由于基因突变致固有免疫失调的炎症性遗传性疾病，临床表现复杂多样，炎症指标急性发作期明显升高。临床上对于高度怀疑AIDs者，可行基因检测协助最终确诊。AIDs的治疗药物包括靶向药物和传统药物，需早期快速控制全身炎症，改善预后。

专家简介

李彩凤 教授

首都医科大学附属北京儿童医院

• 主任医师，教授，博士生/博士后导师

• 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科主任

• 首都医科大学风湿病学系主任

• 中华风湿病学会常务委员

• 北京风湿病学会副主任委员

• 中国医师协会风湿病专科委员会常务委员、儿童风湿病学组组长

• 北京医师协会风湿免疫专科医师分会副会长

• 中华儿科学会风湿病学组组长、儿科人文建设委员会副主任委员

• 海峡两岸医药卫生交流协会风湿病委员会名誉副会长、常务委员、儿科分会主任委员

• 福棠儿童医学发展研究中心风湿免疫专业委员会主任委员

• 北京医学教育协会风湿免疫学分会第一届委员会副主任委员

• 中国中药协会风湿免疫病药物研究专业委员会常务委员

• 中国康复医学会风湿免疫康复专业委员会第一届委员会常务委员

• 中国女医师协会第一届风湿免疫专业委员会常务委员

• 中国医疗保健国际交流促进会儿科学分会第二届委员

• 儿科风湿病国际研究组织（PRINTO）委员及中国总协调员

• 亚太风湿病学会联盟（APLAR）儿科学组委员

参考文献：

[1]沈敏,青玉凤,史晓飞,樊萍,张文,李彩凤,赵岩.自身炎症性疾病诊断规范[J].中华内科杂志,2021,60（12）:1129-1138.

[2]中华医学会儿科学分会风湿病学组,et al."儿童自身炎症性疾病诊断与治疗专家共识."中华实用儿科临床杂志37.03（2022）:161-172.

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