酮和芳醛反应（烷基和芳醛的卡宾反应性）

烷基和芳醛的卡宾反应性

文章出处：Lumin Zhang, Bethany M. DeMuynck, Alyson N. Paneque, Joy E. Rutherford, David A. Nagib. Carbene reactivity from alkyl and aryl aldehydes. Science 2022, 377, 649-654.

摘要：碳烯是高度使能的反应中间体，促进了不同范围的其它不可接近的化学，包括小环形成和插入到强σ键。为了获得这种有价值的反应性，通常使用具有高熵或焓驱动力的试剂，包括爆炸性(重氮)或不稳定(gem-二光环)化合物。在这里，作者报道了常见的醛很容易(通过稳定的α-酰基卤化物中间体)转化为电子多样化(供体或中性)的碳烯，从而促进大于10种反应类型。这种策略使不稳定的碳烯通过Zn碳烯类化合物从烷基、芳基和甲酰醛中安全地反应。地球上丰富的金属盐[氯化铁(II) (FeCl2)，氯化钴(II) (CoCl2)，氯化铜(I) (CuCl)]是σ和π键化学选择性碳烯加成的有效催化剂。

在有机合成中，有几类重要的化学反应完全由碳烯和类碳烯介导(图1A)。然而，由于需要高能量的重氮烷前体，这些多功能中间体的获得往往受到限制。考虑到从这些试剂中释放N2的强大的熵和焓驱动力，严格的预防措施是必要的，以防止爆炸性的，失控的链式反应。解决这一潜在安全问题的策略包括流动化学和原位重氮化。羰基和芳烃稳定基团也经常使用，它们影响羰基的极性和选择性。然而，不稳定的烷基卡宾(可以排除一个α质子)很少被重氮烷烃接触到。

在一种互补的方法中，Zn类羰基化合物(来自gem-二卤化物)形成的Simmons-Smith环丙烷能使最小的二价碳CH2掺入。然而，由于Zn羰基化合物的1,2-H迁移，质子很少被耐受。尽管通过锂硼酸类碳烯、钼介导的酮脱氧和金催化的炔烃环化可以很好地解决Matteson重排问题，但目前还没有一种通用的方法来获取非稳定的烷基碳烯，或者将它们用于稳定重氮试剂的广泛的碳烯反应。

羰基是一种理想的羰基前驱体，因为它在商业上和合成上都很容易获得。为了实现这一目标，作者受到了用Zn(Hg)和HCl对羰基进行经典Clemmensen还原的启发。Motherwell还利用羰基Zn的反应性，通过硅氧类似物的1,2-H迁移来脱氧酮。然而，这种α-消除的趋势阻碍了重氮基卡宾反应的广泛范围。

在设计一种通用的催化策略以将羰基转化为电子上不同的碳烯(图1B)时，作者试图开发一种安全、稳定的碳烯前驱体，该前驱体不依赖于高度可消除的重氮、二环或硅氧基的活化。相反，作者认识到酰氯(AcCl)很容易添加到car-羰基，生成稳定的α-酰氧卤化物，即使与烯醇化醛。作者之前证明了羰基的酰碘(AcI)加合物通过原子或电子转移还原机制使不同的酮基自由基反应性。相比之下，作者假设更稳定的哌酰氯(PivCl)加合物A可能阻止自由基途径，并允许化学选择性形成α-酰基化Zn羰基化合物B。重要的是，通过在没有强酸的情况下访问这一关键中间体，作者提出，碱金属催化剂控制的α-酰基化消除可以形成反应，得到金属碳烯化合物C。作者预计，与简单的Zn碳烯相比，催化剂的影响也可以赋予不同的反应性。理想情况下，产生的(i) 卡宾二聚化，(ii) 键插入，或(iii) 小环形成将由这些催化剂选择性地决定，并取代烷基Zn卡宾固有的1,2重排。

另一个关键的设计元素是，这些卡宾前体的几个类别容易制备，在冷库中可稳定数月，并在大规模下可以安全处理。如图1C所示，作者发现亲电性较弱的羰基与亲电性较强的酰基卤化物(Cl < Br < I)配对最好，以提供反应性越来越强的卡宾前体(α-Cl < α-Br < α-I)。例如，PivCl很容易加入到苯甲醛中生成稳定的芳基卡宾前体化合物1。然而，不太亲电的脂肪族醛最好与苯甲酰溴(BzBr)结合，形成不稳定的烷基类似物2，尽管如此，它对色谱是稳定的。这两种反应都可以在超过20克的规模下进行，而不存在类似重氮类似物固有的安全问题，重氮类似物在接近100 oC的N2损失时剧烈分解[根据差示扫描量热法(DSC)测量，分解焓(∆HD)大于200 kJ·mol-1]。相反，这些α-酰基氧基卤化物相当稳定，观测到的分解焓大大降低(∆HD在所有情况下均小于30 kJ·mol-1)，而且只比典型反应条件高得多(Tinit：1，155 oC；2，大于300 oC；3，235 oC)。最后，苯甲酰碘化物(BzI)很容易与反应性最低的醛、甲醛结合，获得甲基卡宾前体化合物3，这是一种常见的保护基团，在商业上以千克数量出售，是重氮甲烷的安全替代品。

图1

为了研究作者的设计，作者通过将苯甲醛置于所提出的策略中来研究卡宾二聚反应，这是一个包括(i) PivCl添加，(ii) Zn插入，(iii) 和金属催化的三阶段序列。这个过程既可以在一个锅中连续完成，也可以通过预分离PivCl加合物1来完成。如图2所示，几种基本金属盐(如CuCl、CoCl2)能够有效地二聚生成二苯乙烯化合物4，并观测到CoCl2具有显著的催化剂立体控制[产率为90%，18: 1的E: Z比，通过化合物1]，这令人惊讶，因为在其它类羰基反应中，体积大的配体被证明是必不可少的。作为催化剂控制的进一步证据，使用NiCl2或不使用催化剂均未观测到反应。除了作为卡宾反应性概念的证明，这些机理探针还表明，电子上不同的取代基(化合物6-8)在芳基卡宾组分中具有很好的耐受性。

接下来，作者验证了自己的假设，即与重氮烷烃或二卤化物相比，这种催化方法可以更安全、更有选择性地利用烷基卡宾的反应性。脂肪族醛(即使去掉一个α质子)可被转化为碳烯的明显广泛的范围是这项初步研究的重点。为此，作者发现CoCl2能有效地催化氢肉桂醛的卡宾烯二聚反应(通过化合物2，产率为99%，2: 1的E: Z比，生成烯烃化合物5)。值得注意的是，没有观测到α-消除，与未催化的硅氧变体相比，以防止这种途径，它仅限于α,β-不饱和羰基。为了进一步的比较，研究了重氮化策略，将腙置于各种催化剂和碱中，以接近其卡宾。在所有情况下，只观测到α-消除(化合物5’的产率高达61%)，可能是由于反应需要高温(100 oC)。

相比之下，这种方法所实现的有价值的烷基卡宾烯反应包括醛的二聚反应，醛中含有合成可控制的卤化物、烯烃、硅烷、氨基甲酸酯、醚、硫化物、酰胺、酮和一个取代基，包括在天然产物和药物骨架中(化合物9-20)。在所有情况下，快速二聚反应优先于其它类型的卡宾反应，如分子内环丙烷反应(化合物18)。此外，还进行了一项稳定性研究，以进一步评估该策略的广义官能团耐受性，其中，化学上不同的添加剂与催化剂和卡宾烯前体化合物1(或化合物2)结合，以探索它们在二聚化步骤中的可行性。

除了二聚以外，还可以采用其它模式进行卡宾反应。例如，苯乙烯与芳基卡宾的环丙烷反应可以被FeCl2 (化合物21和22，产率高达95%)有效催化，但CoCl2不能。与典型的Simmons-Smith反应的选择性相比，这种铁催化策略对更取代的、富电子的烯烃(如单萜化合物23)具有特别的选择性。相反，缺电子烯烃的环丙烷反应并不像预期的那样发生。然而，如果像重氮烷烃那样，加入Me2S作为辅助催化剂来接触极性颠倒的磺酰亚胺(图4C)，那么亲电的丙烯酸酯和烯酮现在可以选择性地进行苄基化(化合物24和25)，包括与其它烯烃的选择性竞争，如香芹酮的情况(化合物26)。通过将醛衍生的碳烯与电子上不同的醛和亚胺(化合物27-30)结合，这种磺酸介导的策略也提供了环氧化合物和氮杂环烯，不需要重氮烷烃，并且以更模块化的方式依赖于醛而不是典型的磺酰亚胺前体。

除环丙烷反应外，金属碳烯最常用的反应是催化X-H插入反应。虽然Zn碳类化合物在促进这种反应性方面并不有用，但作者试图检验自己的金属催化活化是否可以反映重氮试剂的强大反应性。作者发现一系列烷基胺和芳胺通过N-H插入有效地生成了苄基胺(化合物31-33)。插入到一个不那么极化的P-H键也发生了三类有机磷化合物，以生成磷酸盐、磷化氢氧化物和磷化氢硫化物(化合物34-36)。鉴于此卡宾的亲电性质，其它亲核X-H供体也被检查。Si-H插入硅烷时，FeCl2 (56%产率的化合物37)或更典型的碳烯催化剂Rh2(OAc)4 (83%产率的化合物37)均能顺利进行。插入Si-D，在四氢呋喃(THF)中产生完全的α-氘化(超过95%的D，化合物38)，证实了这种催化机制的卡宾性质，这对几种类型的烷基硅烷(化合物37-39)都是可行的。插入也发生在不同极性的σ键中，包括硼氢键和氢氢键(化合物40-41)。总的来说，作者观测到更多的亲核H供体(例如膦、硅烷、硼烷)非常适合这种卡宾反应，现在已经应用于10类反应[二聚化，4(2 1)环化，5个X-H插入]。

图2

因为这些烷基卡宾反应之前都不能通过Zn卡宾激活羰基来实现，所以作者试图用不稳定的烷基醛来测试这种反应的极限(图3B)。首先，作者注意到典型的1,2-H迁移在室温下不会发生在这个温和的体系中。相反，需要加热(60 oC)来促进催化脱氧(化合物42)。这种背景H迁移的缺乏使几类烷基卡宾反应得以成功实现，包括环丙烷化(化合物43和44)，环氧化和氮化(化合物45和46)，以及σ键插入(化合物47-49)，所有这些都与芳基卡宾具有相似的效率。值得注意的是，由于重氮烷烃和二卤化物前体极容易H迁移，所以用其它方法获得烷基卡宾的反应性通常具有挑战性。利用了这一新的底物类别，作者还研究了C-C插入，其中α-环丁烷的环膨胀和α-环戊烷的重排都被观测到(化合物50-53)。最后，作者确认了最简单的卡宾(CH2)对两种反应类别的可行性(图3C): π键环加成(化合物54-56)和σ键插入(化合物57和58)。作者希望这种以甲醛为基础的方法能够提供一种更安全的替代传统重氮甲烷反应性的方法，并补充需要原位生成的现代方法。

为了证明在更复杂的环境下的生存能力，两种胆汁酸的醛(图2中最复杂的羰基二聚体)被分为四类不同的卡宾反应(图3D)。首先，通过环氧化(化合物59)、叠氮化(化合物60)和Si-H插入(化合物61)，使含酮和醛的石胆酸在醛上选择性增长。与重氮策略的比较是不可能的，因为在这个分子内的两个羰基之间腙的形成是非选择性的。此外，这种方法还能在三种酮的存在下实现醛的脱氧(化合物62)。

图3

作者对醛类碳烯催化反应的机理的理解是基于一系列实验，包括中间体表征、反应性比较和动力学数据(图4)。对各种碱(NaH、Cs2CO3)、温度(0-100 oC)和催化剂(图4A)的研究证实了碳烯二聚不能通过重氮烷烃进行。在没有催化剂的情况下生成的Zn羰基化合物，通过HCl的原脱氯进行表征(化合物63) (图4B)。相反，较强的Mn还原剂通过酮基提供pinacol偶联(化合物64)。该产品保持不变，当再次受到反应条件时，不提供二苯乙烯(化合物4)。在探索催化卡宾中间体的电子性质时，作者注意到它的亲电性，这证明了它与亲核烯烃(α-Me-苯乙烯，Me = 甲基)对亲电陷阱(丙烯酸酯) (图4C)。然而，在引入硫化物助催化剂后，一种瞬态的磺酰亚胺(通过气相色谱-质谱分析观测到)能够与这种亲电试剂发生倒转反应(例如化合物24)，而不需要重氮中间体。此外，在烯烃和醛作为潜在卡宾陷阱的1: 1竞争中，观测到与没有Me2S的环丙烷反应相比，有Me2S的环氧化反应具有排他选择性(图4D)。值得注意的是，金属催化剂也决定了反应的化学选择性。例如，在三类卡宾陷阱的竞争实验中，二聚反应只在CuCl (产率为73%)和CoCl2 (产率为80%)催化下观测到，而FeCl2主要催化环丙烷反应(产率为77%)，Rh2(OAc)4产生Si-H插入(产率为94%)。最后，红外光谱和可变时间归一化分析(VTNA)表明，羰基二聚反应在催化剂作用下为二级反应。

由于这种卡宾烃的生成机制不依赖于N2气体的析出，因此观测到相对于重氮烷烃(∆HD大于200 kJ·mol-1)，这些卡宾烃前体的热稳定性显著提高(化合物2的∆HD = 0 kJ·mol-1，化合物6的∆HD = 6 kJ·mol-1) (图4E)。为了利用这种优越的安全性，进行了大规模批量反应，其数量对于重氮烷烃(如CH2N2)来说是非常不安全的。在这些案例中，环丙烷在1000倍大的规模上成功了，而没有发生任何事件。

图4

作者介绍了一种从羰基中利用卡宾反应性的催化策略。作者预计，该方法将对卡宾反应的进一步发展产生三重影响，包括使用非贵金属催化剂、使用安全可规模化的试剂以及改进不稳定卡宾的合成途径。