膀胱壁的微细结构（神经源性膀胱的超微结构）

Wyndaele, J. (2022). Pathology-Pathophysiology: Ultrastructure of the Neurogenic Bladder. In: Liao, L., Madersbacher, H. (eds) Handbook of Neurourology. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-16-7939-1_9-1，我来为大家科普一下关于膀胱壁的微细结构?下面希望有你要的答案，我们一起来看看吧!

膀胱壁的微细结构

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Wyndaele, J. (2022). Pathology-Pathophysiology: Ultrastructure of the Neurogenic Bladder. In: Liao, L., Madersbacher, H. (eds) Handbook of Neurourology. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-16-7939-1_9-1

病理学-病理生理学：神经源性膀胱的超微结构

在过去的几十年中，对下尿路（LUT）超微结构的了解已大大增加。它导致了新结构的发现和组织，神经，受体，递质的详细图片，以产生感觉，运动松弛，膀胱壁弹性和肌肉收缩。它导致了一个关于膀胱和尿道通常如何工作以及如何在病理条件下工作的更强有力的假设。

为了理解为什么LUT的不同部分在神经系统条件下表现出特定的作用，除了这些结构的剩余神经支配和变化之外，组织微观结构的变化是必不可少的。人们普遍认为，微观结构和功能是高度相互关联的，相互影响并引发两种方式的变化。Haferkamp总结了三种单独或组合发生的独特模式：与逼尿肌收缩力受损相关的变性;功能障碍，如逼尿肌过度活动;逼尿肌肥大伴膀胱流出道梗阻（Haferkamp，神经源性膀胱教科书。中国食品委员会出版社，2016年）。除此之外，还有与年龄有关的变化，神经受损的LUT也是如此。大多数神经源性膀胱患者需要其他方法来调节充盈和特殊技术来排空充盈。这些治疗本身就可能导致随访期间的额外变化。

在下文中，将讨论来自动物研究和人类研究的数据。它显示了超微结构的变化程度以及对神经源性LUT功能的影响。通常区分下运动神经元病变 （LMNL） 和上运动神经元病变 （UML）。

病理学

膀胱间质细胞

这种“新”突出显示的细胞类型在表达c-kit抗原（ ）细胞）的组织间质中具有形态学特征，类似于肠道中描述的起搏器细胞，即Cajal（ICC）的间质细胞。这些细胞被赋予了不同的名称：间质细胞（IC），卡哈尔的间质细胞（IC），间质细胞样卡哈尔（ICCC）和成纤维细胞样细胞（FLC）[2]。IC的几个亚组位于膀胱壁内，并与神经和平滑肌进行结构相互作用。ICC具有潜在的可塑性并具有自发活性。他们负责钙2 波的产生和神经肌肉的传递。ICC还参与上尿路蠕动波的结合、传播和调节。膀胱 ICC 充当从尿路上皮传递到下层逼尿肌的信息传递的管道。这些起搏器在膀胱功能障碍中起重要作用。

它们在 LUT 中的角色将不完全相同。Brading和McCloskey提供了越来越多的证据表明，这些细胞在调节邻近的平滑肌收缩行为中起作用，并且还可能参与介导神经控制[3]。在尿道中，ICC被描述为“松散的起搏器”，提供多种随机输入来调节尿道平滑肌活动。McCloskey认为，这些细胞的作用在病理生理条件下可能更明显[4]。很明显，ICC只是描述了位于其他细胞之间的许多细胞，这些细胞通常具有更好的特征。Fry描述说，它们可能表达多种表型，这些表型可能会随着UT病变而改变，如神经源性逼尿肌过度活动（NDO）[5]。

在回顾文献后，Kanai等人[6]得出结论，在脊髓损伤（SCI）之后，内在收缩和脊髓排尿反射发展，刺激导致NDO和尿失禁的伤害性感受性和机械敏感性传入物。IC介导的活动将通过对尿路上皮因子的反应在固有层中开始。IC可能通过间隙结耦合和模块逼尿器活动同步作用，尽管其机制尚不清楚。

在患有实验性自身免疫性脑脊髓炎的小鼠中，Jin等人显示出ICC和茎因子的重要作用[7]。

端粒细胞 [2]

端粒细胞（TC）是可能参与信号传导过程，运动，修复，免疫反应和疾病病理生理学背景的新型细胞。TC 存在于人肾盂、输尿管和尿道的上固有层以及肾脏（包膜下腔）和膀胱中。在输尿管和膀胱中，它们主要存在于平滑肌束之间。在肾皮质间质的肾小管和血管周围也发现了TC，在TC附近发现了脱落的水疱。在肾盂、输尿管和尿道的上固有层中，这些细胞具有与膀胱TC不同的相似超微结构特征：

1. 1.更薄和更长的细胞质延长。

2. 2.存在致密核心颗粒和微管。

3. 3.无外周肌动蛋白丝。

在人类膀胱中，至少有三种TC亚型，其中两种位于尿路上皮下，一种位于粘膜下和逼尿肌中。它们可能参与疾病期间受伤组织的修复，例如骨骼肌。与膀胱中上层固有TC相关的主要功能假设之一是在膀胱充盈和膀胱排空期间尿路上皮和下层神经末梢之间的信号转导。Gevaert等人[8]研究了NDO患者可能的表型，并发现向成纤维细胞表型的显着转变。他们的结论是，在整个尿路中的TC网络，在肾盂中收集尿液期间，在输尿管中尿液的推进期间以及在尿道的屏障功能期间，也可能建议信号转导作用。然后，不同的（免疫组化）表型可能反映了这些功能上的这些区域差异。需要更详细的检查和重要数据来确定TC参与逼尿肌兴奋性调节和膀胱过度活动症的发病机制。

Traini等人研究了神经源性逼尿肌过度活动患者膀胱中TC的适应性变化，发现所有端粒细胞均有显著变化[9]。

Iannucci等人证实，膀胱中含有特殊的TC，能够使其形态适应器官活动[10]。

膀胱壁的结构变化

LUT神经病变患者的膀胱壁显示出明显的组织学变化：经常观察到炎症性浸润、水肿和膀胱壁纤维化[1]。Haferkamp解释说，在短期内（2-4周），胆碱能轴突末端和精索静脉曲张的经突触变性会加重轴突末端和肌肉细胞之间的裂隙。节后轴突的退化与大多数肾上腺素能轴突的保存有关。局部再生将随着胆碱能轴突的再生和胆碱能神经效应接头的改造而开始。肾上腺素能性过度神经支配被视为肾上腺素能轴突萌发的结果。在胆碱能和肾上腺素能轴突中，已经描述了大量大的密集核心囊泡。Haferkamp给出的其他发现包括轴突线粒体扭曲、髓鞘化轴突退化、轴突塌陷和不规则髓鞘，部分鞘分裂，以及持续或持续退行性过程的迹象[1]。

脊髓损伤（SCI）后人类传入活性的变化已由de Groat和吉村广泛介绍[11]。这些作者描述，在 NDO 患者中，已经描述了 TRPV1、P2X3 和尿路上皮下神经泛神经元标志物染色的增加。在尿路上皮基底层发现TRPV1染色增加。在猫中，VIP-IR C光纤传入投影被证明可以扩展和重组。已经描述了形态的几种变化，显示出可塑性。

在LMNL患者（n = 4）中，Crowe等人已经对逼尿肌的不同神经肽进行了免疫组织化学研究[12]。已发现血管活性肠多肽、降钙素基因相关肽和 P-免疫反应性神经物质的密度降低，但神经肽 Y-或生长抑素-免疫反应神经的密度变化不大。作者的结论是，尿潴留、膀胱反射消失和感觉不足可能与 LMNL 中的神经肽神经病变直接相关。

Shapiro等人利用经典的形态测量分析，在骨髓增生性死产胎儿和接受尸检或增强膀胱成形术的患者的自动图像分析的帮助下，表征与骨髓增生异常膀胱相关的特定组织学特征[13]。大肌组织学分析显示，肌肉束明显缺乏，并且明显减小。与非骨髓增生异常对照组相比，致密结缔组织对平滑肌的筋膜间和细胞周浸润明显更多。在胎儿中已经看到这些变化的发现增强了我们对结缔组织增殖与骨髓增生性膀胱平滑肌的关系的理解。

Van Velzen等人在没有任何可见的尿路上皮病变的情况下，在神经源性膀胱（n = 40）的SCI患者中进行了评估，如果可以通过从圆顶和三角星的圆顶而不是仅从一个位置进行膀胱活检来获得任何显着的额外组织病理学发现。在50%中，通过对这两个区域进行采样获得了显着的额外发现。病理发现包括：例如滤泡性膀胱炎、鳞状化生伴或不伴局灶性异型、局限性或轻度局部异型、广泛性腺体化生、肠上皮化生、上皮剥脱广泛钙化、腺瘤样化生、间质性膀胱炎特征、轻度异型增生和轻度尿路上皮隐窝增生。它显示了SCI后神经源性膀胱发生组织学变化的频率和类型，以及从不同区域采集样本对于获得可靠调查是强制性的[14]。

Van Velzen等人在神经源性膀胱患者的SCI患者中研究了尿路上皮的异常生长调节是否可能是膀胱炎和水疱性肿瘤的诱发因素。他们通过免疫组织化学技术使用尿路上皮生长因子受体（EGRF）的表达和定位，使用单克隆小鼠抗人表皮生长因子受体抗体从trigone（n = 18）进行冷杯活检。在大多数细胞质定位中发现异常。这些变化可能在膀胱炎、水疱性尿路上皮化生、异型增生和肿瘤的发病机制中发挥作用[15]。

Vaidyanathan等人通过使用市售的单克隆和多价抗体对S-100和神经源性膀胱患者的神经丝的常规免疫组化技术（n = 47）证明了来自圆顶和三角体的膀胱尿路上皮和尿路上皮下部神经纤维的存在。在绝大多数病例中发现了不同等级的增生。这些发现导致C纤维增生与膀胱内药物治疗反应之间关联的假设，对于识别可能对此类治疗产生积极反应的患者具有预测价值[16]。

Ballou等人研究了鞘氨醇激酶1（SPK1），这是一种在人类中由SPHK1基因编码的酶。SSPK1将鞘氨醇改变为鞘氨醇-1-磷酸（S1P），这是一种具有细胞内和细胞外功能的脂质信使：细胞内，增殖和存活的调节，以及细胞外，它是EDG1的配体。评估神经源性膀胱功能障碍患者（SCI n = 8，多发性硬化症n = 2，对照组n = 5）的表达。SPK1尿路上皮免疫反应性有统计学意义增加，但尿路上皮下、肌肉和神经显著降低。Ballou等人强调，确定这些发现在NDO病理生理学中的作用需要更多的研究[17]。

Traini等人研究了两种类型的阳离子通道，γ上皮Na（ ）通道（γENaC）和酸感应离子通道1（ASIC1），在对照组的尿路上皮（n = 4）和受NDO影响的患者（n = 12）中的表达。与对照组相比，两种标记物在细胞分布和标记强度方面均显示出一致的变化。在NDO患者的尿路上皮中较高强度的γENaC表达与膀胱顺应性值较低之间存在显着相关性。作者认为，这些发现可能表明γENaC的变化可能会损害尿路上皮的机械感觉功能。同时，ASIC1的增加可能代表了试图补偿局部敏感性的过量[18]。

Janzen等人在SCI患者（n = 61）中的组织病理学研究显示，膀胱组织异常改变>90%，特别是慢性和亚急性类型的炎症。仅在五例病例中发现正常的膀胱组织。进一步观察显示纤维化、水肿和淋巴样增生。每年临床膀胱感染的数量、损伤持续时间、脊髓病变的神经系统水平与感染的组织病理学类型之间没有显著相关性[19]。

一项类似的研究，但Janzen等人从膀胱底采集的活检也显示尿路上皮的异常变化为>90%。同样，每年临床膀胱感染的数量、损伤持续时间、脊髓病变的神经系统水平与组织病理学感染类型之间未发现显著相关性[20]。

Schlager等人对患有脊髓脊膜膨出（n = 12）的儿童和年轻人进行的一项研究显示，95%的尿路上皮异常。一半患有慢性炎症和三次鳞状化生。所有慢性炎症患者的上皮顶端表面均具有抗尿素抗体的一定反应性。然而，尿素阳性的细胞沿着表面分散。鳞状化生患者的顶端表面没有尿素。研究结果提示尿路上皮增殖改变[21]。

Elbadawi等人对NDO（SCI n = 25，脑部疾病= 17）和联合上下神经元缺陷（脑膜脊髓膨出n = 9）患者的逼尿肌平滑肌和内在神经进行了超微结构研究。所有这些都显示了逼尿器过度活动的完全析取模式。大多数具有内在轴突的变性和再生，但肌肉细胞变性有限，无论逼尿肌收缩力如何。脑部疾病组的超微结构正常轴突比脑膜脊髓膨出组和SCI组多得多。该研究得出的结论可能是，形态学标志物可以区分神经性和非神经性膀胱功能障碍，并指出神经源性缺陷的解剖水平[22]。

对46名NDO患者（脑膜脊膜膨出n = 9，SCI n = 25，脑部疾病n = 12）的活检研究显示肌肉细胞的中间连接缺失或减少。相反，观察到显性亲密细胞的接合点更窄。同一组的研究在数量更显著的NDO患者中进行（脑膜膨出n = 9，SCI n = 25，脑部疾病n = 25）。肌肉细胞的中间连接在大多数情况下不存在或减少，而不是具有更窄的连接间隙的显性亲密细胞接合。在74%的收缩力正常的人和74%的逼尿肌收缩力受损的人中观察到肌肉细胞变性。由于逼尿肌括约肌协同失调（DSD）引起的功能性膀胱出口梗阻没有特别的变化。作者的结论是，SCI和脑膜脊膜膨出患者收缩力的尿动力学测量有局限性[23]。

评估内在逼尿肌神经变化是同一组的第三项研究，Haferkamp等人（脑膜脊膜膨出n = 9，SCI n = 25，脑部疾病n = 12）。轴突变性在可识别的内在神经中观察到最多。结构正常的轴突在脑部疾病中比在脑膜脊膜膨出或SCI中更常见，在大多数活检中观察到轴突再生（76%），并且与神经源性膀胱功能障碍的持续时间无关。在38%中观察到轴突芽，并且形成20%的共肽能轴突，而在正常逼尿肌中形成不到1%。除一次活检外，在所有活检中都观察到活化的施万细胞。轴突变化与脊髓病变的水平或程度无关。UMNL中逼尿肌内在神经的联合变性和再生有助于在临床上识别逼尿肌功能障碍中的神经病变因素，并区分脊柱和脊柱上病因[24]。

Wiseman等人在NDO和对照组（热带痉挛性副瘫痪n = 8，多发性硬化症n = 23和SC疾病n = 12）中对C纤维进行了特异性研究。热带痉挛性下肢轻瘫患者的平均神经轮廓直径大于对照组和多发性硬化症患者。裸露轴索静脉曲张引起的稀疏性尿路上皮神经支配更常见于固有层的浅层。在更深层中，描述了轴突静脉曲张与具有肌成纤维细胞学特征的细胞之间的密切膜接触。作者强调，如果这些发现为评估膀胱内治疗对这些神经的影响提供了可能性，则需要进一步确定[25]。

在两组直肠切除后膀胱去神经支配的患者中，Neal等人分别在手术后7周或10个月后检查膀胱活检。包括对照组。在对照患者中，胆碱酯酶阳性神经与平滑肌核数量的比例显着大于手术后不久研究的膀胱去神经支配的患者。在这些患者中，在电子显微镜下观察到退化的神经末梢。在膀胱去神经支配的两组患者中均未观察到肾上腺素能神经密度的增加。从长远来看，与手术后不久研究的患者相比，注意到胆碱能神经支配的密度更大。此外，在电子显微镜下观察到外观与对照患者相似的神经末梢。这些发现与自主神经的部分再生一致。作者指出，膀胱活检的组织学检查长期敏感性可能较低[26]。

Traini等人深入研究了NDO，药物的功效缺乏发病机制。他们发现膀胱神经支配显示出显着的整体损失，与位于上LP的神经末梢增加有关，其中也存在神经源性炎症。在逼尿肌中发现平滑肌细胞（SMC）异常和纤维化。ULP中神经支配的增加表明发芽并可能影响NDO进化和药物疗效长度。去神经支配可能导致SMC异常，导致逼尿肌收缩活动和细胞内交通的改变，并有利于纤维化的出现。炎症可能会加速这些损害。从临床角度来看，早期抗炎治疗可能对疾病的命运产生积极影响[27]。

发射器和受体

Burnstock描述了嘌呤能机械感觉转导发生的地方，其中ATP在膀胱和输尿管扩张期间从尿路上皮细胞释放，作用于位于尿路上感觉神经上的P2X3和P2X2 / 3受体，通过低阈值纤维启动排尿反射，并通过高阈值纤维进行伤害感受。在正常情况下，副交感神经（PS）共传的嘌呤能成分非常有限，但在神经性膀胱中，嘌呤能成分增加至40%[28]。Andersson和Gonzales等人讨论了嘌呤能信号传导在膀胱中的作用及其在改变生长因子β介导的膀胱传入神经过度兴奋性中的作用[29，30]。

Datta等人对NDO患者的膀胱尿皮和尿路上皮中毒蕈碱受体1型，2型和3型的免疫组化表达进行了检查。显示尿皮下毒蕈碱受体1和3免疫反应性降低。在肉毒杆菌神经毒素治疗成功后，尿路上皮毒蕈碱受体1和3免疫反应性增加（恢复），但不是2型。受体水平与尿急和频率呈负相关[31]。

Apostolidis等研究了NDO患者在膀胱活检前后用膀胱活检的内皮一氧化氮合酶（eNOS）免疫反应性以及血管标志物血管性血友病因子（vWF）和血管内皮生长因子（VEGF）（n = 19，对照组n = 8）。他们在尿道下皮中发现了eNOS免疫反应性，在尿路上皮中较少见，其分布表明尿路皮 -尿路皮下连接处的小血管中的位置。vWF 显示了类似的位置。对树脂磷脂毒素有反应的患者在治疗前的 eNOS 值有高于对树脂磷脂毒素无反应的患者，并且成功治疗后 eNOS 免疫反应性的显著降低（可能提示尿路下皮下血管舒张增加）可能是成功膀胱内治疗所必需的。应答者的VEGF治疗前显著增加[32]。

Wada等人对脊髓损伤小鼠进行了动物研究。他们发现膀胱和脊髓脑源性神经营养因子（BDNF）的上调表达与SCI小鼠低效排尿的出现有关，这表明BDNF靶向治疗可能是治疗排尿问题的有效方法，包括SCI后排尿效率低下和逼尿肌括约肌协同失调[33]].该研究发现，膀胱感觉神经元或脊髓中的p38 MAPK信号通路在SCI后储存和排尿问题（如逼尿肌过度活跃和排尿效率低下）中起着至关重要的作用[34]。Kullmann等人在慢性脊髓横断小鼠的膀胱中发现了增强瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员M 4（TRPM4），支持了TRPM4通道在SCI后逼尿肌平滑肌过度活动中起作用的假设。].Vanneste等人研究了LUT感觉机制中的瞬态受体电位（TRP）通道。TRP通道在尿路上皮细胞和传入神经纤维中起分子传感器的作用，可被认为是膀胱感觉的起源[36]。

Malysz和Petkov回顾了膀胱平滑肌离子通道及其调节。对于每种离子通道类型，它们描述了膀胱平滑组织/细胞表达（mRNA和蛋白质）谱及其在调节各种动物物种（包括小鼠、大鼠、豚鼠和人类）肌肉兴奋性和收缩性中的作用[37]。

Chen等人评估了SCI患者一次肉毒杆菌毒素注射后膀胱尿路上皮功能障碍蛋白表达的变化。与基线对照组相比，SCI患者的E-钙粘蛋白显著降低，肥大细胞活性更高，细胞凋亡增加，M3和eNOS表达减少。单次注射肉毒杆菌毒素A 200U可改善临床症状，但未显著改变尿路上皮感觉蛋白的表达。结果提示，单次200 U肉毒杆菌毒素A的剂量可能不足以治疗NDO患者的尿路上皮功能障碍[38]。

Doyle等人表明，在SCI大鼠中，逼尿肌-粘膜相互作用在神经源性膀胱中发生实质性改变，与没有粘膜的SCI组织中，神经诱发反应的幅度和面积更高。这表明SCI后，黏膜对平滑肌收缩的兴奋性调节出现，在神经源性膀胱功能障碍的情况下，可以通过膀胱内治疗进行定位[39]。

Ueda等人进行了一项有趣的观察，他们发现膀胱尿路上皮通过ATP介导的途径将细菌脂多糖信息转化为神经信号传导，以增强排尿反射以进行快速防御[40]。

Takezawa等人指出，在病理条件下，尿路上皮ATP信号增强很可能介导膀胱多动症，提示潜在的治疗靶点[41]。

膀胱壁纤维化

在多发性硬化症（MS）的动物模型中，Altuntas等人评估了膀胱的形态学和分子改变。随着神经损伤的增加，观察到膀胱重量与体重比显着增加。形态学分析显示，随着腔面积的增加和组织肥大，膀胱重塑明显。结缔组织与肌肉的比例显着增加。观察到I型胶原α（2）、对照骨蛋白、转化生长因子-β3和结缔组织生长因子（CTGF）的mRNA表达明显增加，平滑肌球蛋白重链、神经生长因子、毒蕈碱和嘌呤能受体的mRNA降低。从这些结果来看，作者认为膀胱重塑可能是由于CTGF的表达增强和结缔组织的生长增加[42]。

通过形态学和组织化学技术，Landau等人已经评估了膀胱壁中结缔组织的相对体积。在29名膀胱功能失调的患者中测量了膀胱壁内两种主要类型（I和III）的胶原蛋白，这些患者需要膀胱增大，而不仅仅是神经系统原因。膀胱顺应性低被证明继发于膀胱壁结缔组织含量的改变[43]。

Compérat等人评估了肉毒杆菌毒素（BTX）注射是否影响膀胱壁纤维化。在45名NDO患者中，接受BTX治疗时纤维化明显较少。此外，观察到一种趋势是，与无应答者相比，应答者的纤维化和水肿较少[44]。

肥大细胞与炎症条件下的纤维化反应有关。Howard等人发现，骨髓增生异常膀胱的特征在于与对照膀胱相比，逼尿肌层中的肥大细胞增加，以及肥大细胞脱颗粒和结缔组织沉积增加。证明了定位于逼尿肌束周围成纤维细胞的I型和III型胶原mRNA，而只有定位于结缔组织内细胞的III型胶原mRNA浸润骨髓脊膜膨出膀胱组织中的肌肉束。从这些发现中，作者发现有迹象表明膀胱纤维化可能是由肥大细胞乳糜刺激胶原蛋白合成介导的[45]。Deveaud等人在SCI和骨髓发育不良患者的不顺应性膀胱中进行的免疫组化研究中发现，膀胱纤维化的胶原合成具有转录和转录后机制的特征，这取决于纤维化的病因[46]。

Liu等人在一项小鼠研究中指出，纤连蛋白1（FN1）上调和miR-219c-5p下调在膀胱纤维化的发展中起重要作用，miR-219c-5p通过调节FN1表达参与膀胱纤维化[47]。

括约肌

林肯等人已经在神经化学和组织化学上研究了来自逼尿肌括约肌协同不良的SCI患者尿道光滑和横纹肌成分的肾上腺素能和胆碱能神经支配。儿茶酚胺荧光组织化学没有提供与骨骼肌相关的肾上腺素能神经存在的证据。颈椎病变中骨骼肌胆碱乙酰转移酶活性和中远端平滑肌去甲肾上腺素含量显著低于胸部病变。在尿道近端，两个SCI水平组的去甲肾上腺素水平相似。作者认为，在UMNL中，没有肾上腺素能神经与内源性尿道外括约肌中的横纹肌纤维相关[48]。

同一组研究了LMNL和逼尿肌反射消失患者内在尿道外括约肌中的儿茶酚胺。在平滑肌中证明了静脉曲张肾上腺素能神经。在单个横纹肌纤维的边缘和横纹肌束周围也发现了肾上腺素能神经纤维。尿道括约肌两个区域的血管均由肾上腺素能神经支配，表明尿道光滑和横纹肌中存在大量肾上腺素能神经纤维。作者指出，这些神经纤维的功能尚不确定[49]。

该小组的第三项研究调查了三名患者（一名SCI在C1-2，两名SCI在T10）的组织化学和免疫组织化学，肾上腺素能和血管活性肠多肽（VIP）-免疫反应神经。在胸部病变患者的尿道平滑肌，血管周围和粘膜基部发现了致密的VIP免疫反应性但不肾上腺素能神经。相反，发现肾上腺素能但VIP免疫反应性神经与宫颈病变患者的尿道平滑肌和血管周围有关。在尿道外括约肌的横纹肌纤维周围未发现肾上腺素能神经，也未发现VIP免疫反应神经[50]。Milner等人还发现，与SCI后DSD患者相比，尿道外括约肌内源性肌横纹肌中含有NPY和VIP的纤维在膀胱反射肌中增加[51]。

防止膀胱变化

Campolo等人发现阿德尔米特罗 透明质酸钠对SCI小鼠膀胱的保护作用：它们显着减少了肥大细胞脱颗粒。他们在SCI后在48小时和7天下调膀胱中的核因子-κB途径。此外，阿曲米特罗 透明质酸钠降低了神经生长因子的表达，提示神经营养因子与膀胱压力之间存在关联。在SCI后7天，膀胱的特征是明显的细菌感染和蛋白尿;令人惊讶的是，阿地米特罗 透明质酸钠显着降低了这两个参数[52]。

留置导管的影响

为了评估慢性导尿管是否随时间诱导膀胱的组织学变化，已经进行了几项研究。

这种变化的确切病因被认为是由炎症和局部组织反应引起的。Delnay等人研究了208例留置经尿道或耻骨弓上导管留置的SCI患者膀胱活检中非恶性组织学改变的发生率>8.5年。从四到六个不同的部位进行活检。共发现恶性肿瘤17例（鳞状细胞癌10例，移行细胞癌5例，腺癌2例）。23%发生癌前病变（角化鳞状化生或腺体膀胱炎）。确定了一系列炎症和增殖性病理状况。研究结果强调了对此类患者进行积极监测的必要性[53]。

Vaidyanathan等人假设，以下组织学病变更常见于长期留置导管的SCI患者的神经性膀胱：状或息肉样膀胱炎;广泛的腺体膀胱炎;膀胱粘膜中度至重度，急性和慢性炎症变化;滤泡性膀胱炎;鳞状化生;和尿路上皮发育不良[54]。

Wall等人在使用慢性留置膀胱导管（n = 37）的SCI患者中证明，诱导的NOS在尿路上皮慢性炎症区域的炎症巨噬细胞中表达。作者指出，这种表达可能导致NO及其氧化产物的持续产生，尿胺的亚硝化，以及在膀胱中形成潜在的致癌亚硝胺[55]。

维迪亚纳坦等人评估了细胞角蛋白20在SCI患者中的表达（n = 63）。在8项活检中发现了鳞状化生和细胞角蛋白20缺乏免疫染色。在其余53例尿路上皮伞状细胞层完整的病例中，仅在10次活检中观察到细胞角蛋白20的免疫染色。作者推测可能存在潜在的化生或神经性膀胱的变化影响尿路上皮分化。其他因素，如SCI患者自愿排尿受损，可能影响细胞角蛋白20等标志物的表达[56]。

Vaidyanathan等人在SCI患者中使用细胞角蛋白14的免疫染色来鉴定尿路上皮中从过渡性到鳞状上皮的早期表型转换，这在常规H&E染色检查中大多尚不明显。作者指出，这种早期识别可用于决定需要考虑改变膀胱管理，以防止复发性尿路感染和鳞状化生的进展[57]。

预测上尿路恶化

在39名长期存在NDO的患者中，Ozkan等人检查了全层膀胱活检。逼尿肌纤维化的严重程度是UUT恶化的一个重要危险因素[58]。

用于衍生的肠上皮的变化

肠段用于各种病理状况的重建/衍生，例如顺应性差的神经性膀胱。不同的作者研究了肠上皮和尿液之间接触的影响。

在回肠新膀胱（n = 15）中，J Di Tonno等人在手术后3个月没有观察到显着变化。6个月和12个月后，微绒毛的结构发生了显着变化。24个月后未观察到其他实质性变化[59]。

在增强膀胱成形术后平均14个月，Cetinel等人发现了不同程度的绒毛萎缩，Paneth和高脚杯细胞数量的增加，其严重程度与手术后的时间无关。作者确信，这些可能是肠道组织的适应性，以抵消尿液的有害作用并维持膀胱的上皮功能[60]。

Carlèn等人在10名患者中研究了来自大陆盲肠储液器的尿液及其回肠乳头瓣的活检标本，历经2-9年。在结肠上皮中，观察到微绒毛的缩短，在某些情况下具有随机取向和数值减少变化，与储层建设以来的时间无关。丝状核心小根也随机定向，数值减少。在大多数情况下，存在糖萼状体。在六个中发现粘膜水肿和高脚杯细胞数量减少，在两个中发现胶原蛋白增加。在回肠瓣粘膜中，没有微绒毛变化，但糖萼囊体的化生形成被解释为对与储库结肠粘膜相当的生理条件的适应。在两个瓣膜中发现胶原蛋白增加。神经源性过程、肠嗜铬细胞和Panenth细胞在盲肠和回肠粘膜中的平均保存量始终保持良好[61]。

冠状病毒

收集了有关过去两年中以不同方式打击全球健康的大流行的数据。Mumm等人表明，在急诊室环境中，尿频可能是一种可能被忽视的症状，可能是COVID引起的病毒性膀胱炎的结果[62]。已知在COVID-19感染下可能发生的神经系统病理学。它也可以导致肾功能衰竭[63]。Mc Millan等人表明，冠状病毒诱导的神经通路脱髓鞘在多发性硬化症小鼠模型中触发神经源性膀胱过度活动。他们的研究结果提供了直接证据，证明冠状病毒诱导的中枢神经系统脱髓鞘导致神经源性膀胱的发育，该膀胱与多发性硬化症患者中观察到的神经源性逼尿肌过度活动相当[64]。在COVID-19大流行爆发前几年的冠状病毒诱导的多发性硬化症小鼠模型中显示了神经诱发的膀胱收缩的改变！[65].

Lee等人研究了长期神经变性对冠状病毒诱发脑炎小鼠神经源性膀胱功能障碍发展的作用，并在长期随访研究中发现了神经退行性症状发展的三种表型：恢复（REC组），慢性进展（C-PRO组）和复发缓解发作的慢性疾病（C-RELAP组）。脑中脑中 REC组的 IL-1β 水平、C-RELAP 组的 IL-10 和 C-PRO 组的 IL-1β、IL-6、IL-10 和 TNF-α水平均降低。REC组的TNF-α水平和C-PRO组的INF-γ，IL-2，TGF-β和TNF-α水平在膀胱中也有所下降。C-RELAP组小鼠尿功能恢复延迟。体外收缩力研究确定，C-RELAP组基底逼尿肌张力降低，神经介导收缩幅度降低，而C-PRO组肌肉介导的收缩增加[66]。

Ribeiro等人进一步发展了P2X7受体的过度激活，作为COVID-19神经病变的罪魁祸首。COVID-19 并发症与 SARS-CoV-2 入侵的免疫炎症反应加剧有关。在这种情况下，促炎因子强烈释放到血液中，导致所谓的“细胞因子风暴”。促炎因子和病毒都可能穿过血脑屏障进入中枢神经系统，激活伴有出血性病变和神经元损伤的神经炎症反应，这些主要描述在精神疾病和神经退行性疾病中的过程。因此，SARS-CoV-2感染可能引发并加重脑部疾病。此外，患有与神经免疫激活相关的中枢神经系统疾病（例如抑郁症、帕金森病和阿尔茨海默病）的患者可能对SARS-CoV-2感染的易感性增加，并达到严重的状况。SARS-CoV-2 感染诱导的细胞外 ATP 水平升高可能引发 P2X7 受体过度激活，导致 NLRP3 炎性小体刺激，作为神经侵袭和随之而来的神经炎症过程的关键介质，如在精神疾病和神经退行性疾病中观察到的那样。在这种情况下，P2X7受体拮抗剂可能是预防或治疗COVID-19患者神经系统并发症的一种有希望的策略[67]。

Huang等人从SARS-CoV-2的最新生物学基础到其他人类冠状病毒的临床经验，回顾了SARS-CoV-2感染中枢神经系统的潜力[68]。

病理 生理

当神经系统病理学影响LUT的神经支配时，功能障碍将神经源性膀胱结果的病理生理学取决于病变部位、范围、神经系统病因的演变以及随访期间缺陷引起的变化。

长期以来，神经泌尿科病理学已分为UMNL（上蓬顶=脑和骶上=脑干，脊髓病理学）和LMNL（包括骶骨和骶下=马尾和周围神经）。

脑干水平的病变主要导致短期生存。它们只在神经泌尿外科实践中很少遇到。

Wyndaele等人[69，70]已经提出了可以在LUT神经病变中发现的膀胱和括约肌功能障碍组合的示意图。

鲍威尔提出了神经源性膀胱分类的新步骤：SALE（通过解剖位置和病因进行分层）。该分类基于七个类别，每个类别在不同的解剖位置具有神经系统缺陷。此外，还应包括是否存在肠功能障碍和自主神经反射障碍[46]。将来，由于可以从生物标志物中获得更明确的预后信息，因此可以将尿神经生长因子（NGF）和尿脑源性神经营养因子（BDNF）水平添加到分类中。SALE系统应有效描述患有神经源性膀胱的患者，同时告知最合适的治疗、随访方案和长期预后[71]。

上蓬特病变

脑桥以上病理的患者，如中风、颅脑损伤等，没有脑桥排尿中心（PMC）的直接病变，并且经常继续有逼尿肌反射性收缩。然而，他们可能会失去对LUT和肠道功能的大脑输入。它们大多继续具有正常的协同LUT功能，因为膀胱和括约肌之间的脑桥协调继续起作用。

然而，Pavlakis等人指出，这些患者可能会在NDO期间故意增加括约肌活性以防止尿失禁（UUI）。这种假性协同失调不易在尿动力学痕迹上与真正的DSD区分开来。脑桥上病变中的尿失禁是由于NDO或缺乏对排尿反射的抑制[72]。

在脑桥上病变中，神经系统 LUT 功能障碍可能是神经系统病变的直接后果。然而，它也可能是由于运动和认知功能障碍或改变的，这可能导致功能性尿失禁。很容易理解失去行动能力和主动性/认知的重要性[73]。

现代功能性神经影像学已经为大脑上桥区与LUT功能的关系提供了许多额外的知识。上桥端病变的位置和范围将决定由此产生的症状以及症状是否可逆[73]。Griffiths最近的一项文献综述认为，辅助运动区、背侧前扣带皮层、外侧前额叶皮层、丘脑和岛叶的作用明确[74]。正如de Groat等人所显示的，尿道括约肌的大脑控制也依赖于大脑不同区域的自愿和非自愿控制[75]。

坂木原提醒我们，脑桥上病变导致脑桥排尿中枢的抑制丧失，从而导致储存功能障碍。可见自发性非自愿性DO，与骶上SCI后的NDO不同[76]。如果不存在与年龄相关的流出障碍，则可预期尿流测量正常，排尿后残留 （PVR） 正常。已有逼尿肌活动不足（DU）的报道，以及伴有收缩受损的DO（DOC）的报道[76]。一种或多种脑活动可能丧失，例如排空的意志时机、膀胱抑制、LUT感觉和与其他系统的整合，以及日常生活活动（ADL）[76]。

新知识正在发展。Mehnert和Nehiba得出结论，曾经被认为是免疫特权区域的CNS可能是一个活跃的监测点[77]，与免疫系统进行双向通信。这一发现引起了人们对神经免疫相互作用的浓厚兴趣，并研究了免疫系统在各种神经系统疾病病理学中的作用。Shrestha等人提出，外周免疫细胞、大脑和泌尿系统之间的关系应被视为泌尿系统疾病的另一种可能机制，免疫疗法可能是神经源性膀胱功能障碍的替代治疗策略[78]。

脑桥病变

这些很少与生命相容[77]。然而，如果存活是可能的，并且背脑桥被盖，PMC的座位仍然起作用。NDO和DSD可见，例如多系统萎缩（MSA，以前称为害羞-德拉格综合征）[77]。

骶骨上脊髓病变

当病变位于脊髓中脑桥/延髓下方和骶骨水平以上时，DSD 是一种常见发现。尿失禁仍可能由NDO引起，但临床上可见DSD引起的全部或部分潴留[789]。

Weld和Dmochowski写道，根据病变的程度，腰骶水平以上的SCL会消除对排尿的自愿和脊柱上控制，导致脊髓NDO由脊柱反射通路介导[79]。同一作者提醒我们，反射膀胱功能与正常情况有很大不同：不同的传入纤维=可能由NGF介导的C纤维[54];逼尿肌收缩持续不良;渠务署;先前不活跃的刺激可以引发或影响LUT活动，例如通过轻拍下腹部，身体运动等[54]。

温黛尔发现LUT中的感觉可能部分或完全保存[80]。Wyndaele还提醒我们，尿动力学结果对每个患者都是特异性的，因此必须进行适当的评估[81]。最新数据表明，SCI后的感觉可以比预期的保留得更多，并且不同的评估相互补充，从而可以完整地了解[82]。SCL后，大多数患者在尿动力学测试期间保持对LUT的认识能力，可评估和可分级。充盈感、疼痛和不稳定收缩感与不同的脊髓传入通路有关，因此膀胱测量期间的感觉评估提供了有关脊髓状况的其他重要信息[83]。

DSD 产生功能性流出道梗阻，导致排尿受损、残余尿量高和膀胱内压过高，并可导致严重小梁、膀胱输尿管反流、肾盂积水和肾功能损害等结构性损伤。Shinno已经描述了不同类型的DSD，例如仅在NDO开始时，在NDO结束时，在NDO期间定期发生，或在一段时间后转变为松弛，从而允许尿液流出[84]。

导致脊髓下部完全横断的病变也可能损伤锥体并导致LMNL效应。

自主神经反射障碍是一种可能危及生命的临床事件。它主要发生在 T6 以上的 SCL 产生来自膀胱、肠道或其他刺激的传入电位流出，流向非常广泛的肠道血管形成时。这会产生血管收缩和严重的高血压。身体的反应是反射性心动过缓和血管扩张，这只能发生在仍在超桥脑控制下的区域，即病变上方。导致血管舒张、头痛、面部红斑和胸腔上部，可导致脑水肿和死亡。Liu等人提醒我们，泌尿科检查和治疗经常引起DSD的发作。因此，所有相关人员必须充分意识到风险，并准备紧急和充分地预防和治疗[85]。

不完全性骶上病变

莫利卡杰等人总结了四种类型的不完全骶骨上SCL[86]：

1. 1.

   前脊髓综合征，由于脊髓前动脉的破坏导致运动活动减少或消失，而本体感觉则保留。

2. 2.

   脊髓后综合征，例如背侧眶带，仅累及本体感觉。

3. 3.

   脊髓外侧综合征（褐苟）伴同侧力量和本体感觉丧失，对侧疼痛和体温感丧失。

4. 4.

   脊髓中央综合征，由跌倒时颈部创伤性过度伸展所致[86]。

不完全性骶上病变导致可变性LUT功能障碍，如坂木原等人[87]，安田等人[88]，坂木原等人[89]，史密斯等人[90]和Nath等人[91]所给出：

• 前脐带损伤可导致大多数 NDO。根据病变的确切位置和范围，DSD是可能的，特别是当侧柱受累时[87]。如果背柱完整，膀胱感觉可以避免[88]。

• 布朗-塞夸德综合征可能再次出现截然不同的功能障碍：NDO、逼尿肌反射消失、DSD[89]。

• 中央脊髓综合征可能引起不同类型的功能障碍，如逼尿肌反射消失、DSD、NDO和逼尿肌活动不足[90]。感觉将大部分保留[91]。

骶骨和骶下/马尾病变/周围神经病变

正如Scivoletto等人所说，锥形髓质和尾腔的病变很有可能使锥体中的细胞核被破坏，从而产生去中心化和反射性逼尿肌[92]。但Gitelman等人根据他们的综合综述得出结论，骶骨和骶下之间的临床鉴别很困难[93]。

当Onuf的细胞核发生病变时，自主神经/躯体功能混合，可能导致括约肌和盆底肌肉麻痹。

虽然主要保存了通过下胃神经的感觉传入途径，但可能存在感觉障碍，从而有可能感觉到疼痛和轻微的膀胱充盈感。如果存在广泛的自主神经损伤，膀胱颈保持开放。

周围神经病变（如糖尿病、酗酒、格林·巴雷等人）[43， 44]可导致副交感神经和躯体运动功能受损。Podnar等人的结论是，逼尿肌可能活动不足或僵硬，外括约肌可能瘫痪[94]。

结论

动物和人类研究中的新发现清楚地表明了LUT从膀胱壁到皮层的广泛神经支配的复杂性，以及神经系统疾病或创伤后的功能障碍。“新”COVID-19感染的影响正在受到密切关注。

已经研究了许多条件下的病理生理学，并且已经获得了大量的临床信息。

这些数据清楚地表明，在每个患者中都会发现一种非常特殊类型的功能障碍。因此，大多数情况下需要更详细的调查，除非不会根据此类诊断数据进行治疗。在不久的将来，更多的研究将会变得可用，这将有助于进一步更好地了解和治疗神经源性膀胱的各个方面。

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