移植术后终身免疫抑制剂（移植后复发患者何去何从）

在血液肿瘤免疫时代，B系肿瘤的治疗效果有明显的提升，但急性髓系白血病（AML）和T淋巴细胞白血病移植后复发仍是治疗的痛点和难点。首先CAR-T细胞治疗的疗效并不肯定，其次新药的应用受限于药物可及性及新药的靶向性（很多患者没有靶点），且受限于移植后患者的多种并发症或药物的相互作用，很多药物无法成为移植后复发患者的选择。北京博仁医院杨帆医生为大家带来BCL-2抑制剂的联合方案治疗移植后复发患者的应用与体会，指出含有BCL-2抑制剂的联合方案给了我们一定的治疗选择空间。

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AML移植术后复发BCL-2抑制剂联合治疗

AML移植后复发的患者生存率极低。目前有研究显示，BCL-2抑制剂（Venetoclax）可直接与BCL-2蛋白结合，恢复细胞凋亡功能。其与去甲基化药物联合应用显示出较好的效果。

BCL-2抑制剂联合阿扎胞苷和地西他滨治疗方案能够达到60-70%的疗效，中位生存期可超过1年。

在AML肿瘤细胞上，除了BCL-2活性异常外，MCL-1也过量表达，阿扎胞苷可靶向AML细胞中MCL-1的表达，与Venetoclax具有协同作用，地西他滨也可以介导针对白血病干细胞的靶向作用。相关研究表明，Venetoclax联合阿扎胞苷或地西他滨治疗移植后复发的AML患者的有效率为46.2%。

北京博仁医院先后纳入12例成人AML异基因移植术后复发患者，应用含有BCL-2抑制剂的联合方案治疗。2018-2020年，主要采用BCL-2抑制剂联合小剂量阿糖胞苷或去甲基药物（地西他滨或阿扎胞苷）。Venetoclax剂量从小剂量起逐渐加量，根据血药浓度检测调整用药剂量，持续28天。第一个疗程总反应率为83.3%，中位缓解时间为33天。

我们发现，疾病复发早期，尤其MRD阳性就开始应用方案治疗的患者生存期更长。是否联合DLI与第一疗程的疗效无关。BCL-2抑制剂联合阿扎胞苷的巩固治疗似乎显示出更好的疗效，但因为病例数较少，尚没有得出结论。cGVHD发生率为25%，用药期间主要不良反应是粒细胞减少伴发热及感染，个别出现肝功能异常间接胆红素升高，一例患者合并肿瘤溶解综合征。

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T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病移植术后复发应用BCL-2抑制剂联合治疗

CD38抗原在许多血液系统恶性肿瘤中均有表达，CD38单抗针对CD38阳性恶性肿瘤有抗肿瘤活性，也能介导骨髓环境中的抗肿瘤活性，研究表明，在多个模型中，CD38单抗对T淋巴瘤具有活性。BCL-2抑制被认为是可以作为治疗难治性T细胞白血病的一种有前景的策略。

北京博仁医院共纳入3例病例。1例为T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病自体移植术后复发，异体移植术后仍没有达到缓解的高危患者，移植后1月余采用了BCL-2抑制剂联合CD38单抗治疗方案，一个疗程达到CR，目前维持治疗中，肿瘤持续CR。第2例为T淋巴细胞白血病单倍型造血干细胞移植术后7月余复发，采用同样方案治疗，达到CR，现移植后1年2月余，维持治疗中。第3例患者是T淋母淋巴瘤挽救移植复发，在此方案基础上加Vp16/Ara-c，2个疗程达到CR，现在是移植术后1年，巩固治疗中。

针对上述成人T淋移植术后复发病例的探讨，我们认为应用BCL-2抑制剂联合CD38单抗治疗取得了一些效果。3例患者中有1例发生了急性GVHD（皮肤II级），控制良好。

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总结与思考

BCL-2广泛表达于血液肿瘤细胞表面，BCL-2抑制剂可以作为联合药物参与治疗多种血液系统肿瘤。应用BCL-2抑制剂联合去甲基化药物应用于移植术后复发的AML有一定疗效；针对移植术后复发T淋巴细胞白血病/淋巴瘤患者，BCL-2抑制剂联合抗CD38单抗也显示出良好反应。

BCL-2抑制剂联合治疗方案为移植复发患者带来了曙光，同时这种新兴治疗方案也有一些问题亟待解决。如BCL-2抑制剂对移植术后免疫功能的影响、其与阿扎胞苷或CD38单抗联合对移植后GVHD和免疫重建的影响等。这些将是未来研究以及探索的方向。