急性髓系白血病cebpa突变（通过多基因突变分析对CEBPA双突变的正常核型急性髓系白血病进行危险分层）

【一分钟秒懂要点】

1、高白细胞计数、CSF3R突变、KMT2A突变、DNA甲基化相关基因突变是CEBPA双突变的正常核型急性髓系白血病预后不良的独立危险因素；

2、根据以上危险因素进行Nomogram分析，可将CEBPA双突变的正常核型急性髓系白血病进一步分为高、低危两个预后分层；

3、高危组患者接受移植后生存明显获益，低危组患者仍推荐化疗为一线治疗方案；

4、本研究以Original Article的形式发表于Frontiers in Oncology。

研究背景

虽然2016年WHO指南将CEBPA双突变的正常核型急性髓系白血病（CN-AML）患者归类为预后良好组并推荐以化疗作为其一线治疗方案，但在临床上发现，该患者群体复发率仍高达约40%，且移植对该患者群体的生存获益存在争议。这表明，CEBPA双突变的CN-AML仍为异质性群体，有必要揭示其合并的共突变事件，进行进一步的危险分层以指导临床治疗。

目前研究发现的基因突变的预后意义并不明确，可能与研究例数偏少、仅研究热点突变相关。除共突变基因外，国家血液临床医学研究中心的前期研究结果提示，初诊时高白细胞（WBC）计数及流式细胞术检测的微小残留病阳性均在该患者群体中具有预后意义，并且移植能改善巩固化疗后流式细胞术检测的微小残留病阳性患者的预后。因此，化疗在CEBPA双突变的CN-AML的一线治疗地位受到挑战。然而目前并无研究系统地结合临床及多基因突变分析对CEBPA双突变的CN-AML患者进行危险分层并探索相适应的最佳缓解后治疗方案。

研究方法

本研究纳入158例CEBPA双突变的CN-AML患者，通过特制的236个基因的Panel进行高深度二代测序，以揭示CEBPA双突变的CN-AML患者共突变谱。结合初诊时的临床因素及突变谱，通过Nomogram分析构建临床预后模型，探索其危险分层及最佳缓解后治疗方案。

研究结果

在158例患者中，除CEBPA外发现203个基因发生突变，总突变数1306个，突变中位数8个（1~20个）。高频突变基因依次为GATA2（N=48，30.4%）、WT1（N=42，26.6%）、NRAS（N=31，19.6%）、AHNAK2（N=31，19.6%)、PCLO（N=28，17.7%）及CSF3R（N=24，15.2%）等（图1）。

图1. 158例CEBPA双突变的CN-AML患者突变谱

在111例实验组患者中发现高WBC、CSF3R突变、KMT2A突变及DNA甲基化相关基因突变是CEBPA双突变的CN-AML患者LFS（移植为删失点）的独立危险因素。通过这4个因素构建Nomogram（图2A），在实验组和验证组中均具有良好的区分度和校准度。将无任何危险因素的患者划分为低危组（N=50），其余患者则归为高危组（N=108）。实验组和验证组均表明，高危组患者具有更差的5年LFS（图2B-C）。

图2. Nomogram分析及危险分层

对不同危险分层的患者进行不同缓解后治疗方案生存分析发现，低危组患者接受移植后并不能进一步改善患者的预后（移植 vs. 化疗，5年LFS，77.4% vs. 88.9%，P =0.424；5年OS，83.9% vs. 95.5%，P =0.173；5年CIR，11.7% vs. 11.1%，P =0.901；5年NRM，10.9% vs. 0，P =0.099）（图3A-D）。而在高危组患者中，移植相对于化疗则显现出明显的生存优势（移植 vs. 化疗，5年LFS，89.6% vs. 32.6%，P <0.001；5年OS，96.9% vs. 63.6%, P =0.001；5年CIR，7.2% vs. 65.8%, P <0.001；5年NRM，3.1% vs. 1.6%，P =0.685）（图3E-H）。

图3. 不同缓解后治疗方案在不同危险分层患者中的生存分析

研究者解析

本研究通过二代测序技术揭示了CEBPA双突变的CN-AML患者的突变谱，证实了其遗传背景及预后的异质性。除CSF3R及DNA甲基化相关基因外，KMT2A基因突变（区别于临床上的MLL融合基因）也在该患者群体中具有预后意义。通过预后因素进行危险分层，可进一步指导临床诊治，尤其是及早识别高危患者并进行移植改善预后。该结论尚需在更大的、前瞻性的队列中进行验证。

原文链接：

Wu LX, Jiang H, Chang YJ, Zhou YL, Wang J, Wang ZL, Cao LM, Li JL, Sun QY, Cao SB, Lou F, Zhou T, Liu LX, Wang CC, Wang Y, Jiang Q, Xu LP, Zhang XH, Liu KY, Huang XJ, Ruan GR. Risk Stratification of Cytogenetically Normal Acute Myeloid Leukemia With Biallelic CEBPA Mutations Based on a Multi-Gene Panel and Nomogram Model. Front Oncol. 2021 Aug 17;11:706935. doi: 10.3389/fonc.2021.706935. PMID: 34485141; PMCID: PMC8415912.