复发弥漫大b细胞淋巴瘤治疗方案（关注原发乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗）

作者：嘟嘟妈

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原发乳腺淋巴瘤（primary breast lymphoma，PBL）是一种非常罕见的恶性肿瘤，在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中所占的比例＜1％、在所有乳腺肿瘤中所占的比例＜0.5％。PBL病理类型最常见的为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），其他类型包括粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤（FL）、伯基特淋巴瘤（主要发生在妊娠或哺乳期）和间变性淋巴瘤激酶阴性间变大T细胞淋巴瘤（AKL-ALCL，通常与乳房植入物有关）。

原发乳腺DLBCL主要为活化B细胞（ABC）亚型，细胞遗传学研究观察到三体型3号和18号染色体以及18号染色体易位^[1]。本文将围绕原发乳腺DLBCL患者的诊断与治疗相关知识点进行系统梳理，与大家共同学习，希望能对大家的临床工作提供一定的帮助。

原发乳腺DLBCL临床特征

原发乳腺DLBCL通常发生于老年女性，男性患者极少^[2]，中位年龄为62-64岁，但在东亚国家中发病年龄中位数稍偏低^[3-4]。这类患者的典型临床表现为无痛性乳腺肿块（直径中位数为4cm），右侧乳腺偏多，其中存在播散性疾病出现全身症状的患者比例＜5％^[5]。目前，因原发乳腺DLBCL缺乏典型的影像学表现，多达20％的患者被误诊；因此，诊断时必须进行肿物活检病理及免疫组化检查。

原发乳腺DLBCL的分期及预后因素

目前建议该类患者在完善基线检查时，应对侧乳腺进行检查以明确是否存在双侧受累情况，通常推荐使用全身PET/CT检查，进行准确的分期。有研究显示，原发乳腺DLBCL患者中约70％为IE期疾病，其他30％患者有局部淋巴结受累（IIE期），另外出现双侧乳腺受累的患者为4％-13％^[4]。

关于原发乳腺DLBCL患者预后因素，标准国际预后评分（IPI）系统可以在一定程度上预测患者结局，但似乎分期调整的IPI系统能更好的判断患者预后，这主要是IIE期疾病对预后的不良影响所致^[6]。

另外，原发乳腺DLBCL患者为局部疾病但肿块＞4-5cm，以及存在双侧乳腺受累被认为是无病生存期（PFS）和总生存期（OS）的不良预后指标，这类患者中枢神经系统（CNS）复发的风险很高^[7-8]。因此原发乳腺DLBCL即使没有CNS症状，也应常规进行头颅MRI检查以及腰穿鞘注并推荐通过流式细胞术进行脑脊液分析。

初诊原发乳腺DLBCL患者的治疗

单纯的手术切除，并不利于局部疾病的控制且与不良预后相关^[2,6]。回顾性IELSG-15研究显示含蒽环类药物的化疗方案能延长原发乳腺DLBCL患者的PFS和OS。近期系列相关研究结果显示，原发乳腺DLBCL患者在使用CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）±利妥昔单抗化疗和放疗（RT）后整体的5年PFS率和OS率波动在50％-70％^[2,5,9]。

关于在原发乳腺DLBCL患者治疗中是否联合利妥昔单抗，目前尚无针对该问题的随机对照研究，但大多数回顾性研究表明利妥昔单抗联合CHOP对患者预后产生有利影响。鉴于利妥昔单抗在DLBCL治疗中的地位已明确，因此推荐将利妥昔单抗联合CHOP的21天方案作为原发乳腺DLBCL患者的常规一线治疗方案。并且有研究表明，R-CHOP化疗周期＜4个与不良预后相关^[2-3]。另外，目前没有数据表明原发乳腺DLBCL患者能从更强的治疗方案中获益。

IESLG研究结果显示，原发乳腺DLBCL患者在化疗后进行全乳RT存在OS获益^[2]。但是也有一些研究者认为在某些情况下，尤其是在初诊时已使用PET/CT检查明确病灶受累区域的患者进行局部乳腺RT也能降低复发率，因此如果患者初始分期已使用PET/CT，则无需在RT治疗时包括未受累的淋巴结^[10]。

由于原发乳腺DLBCL存在高CNS复发风险，因此常规推荐在初治时进行CNS预防；采用甲氨蝶呤鞘内注射或大剂量甲氨蝶呤静脉注射进行CNS预防都是合理的^[11]。

综上，总体而言目前对于原发乳腺DLBCL患者治疗推荐如下^[12]：诱导治疗常规应选择R-CHOP 21天方案6周期治疗；巩固治疗根据患者情况常规采用同侧全部或局部乳腺RT（30-36 Gy）；在所有患者中均应常规进行CNS预防，尤其是在双侧受累的具有高CNS复发风险的患者中应强制的进行CNS预防。另外需要强调的是单纯手术切除治疗并不能很好的控制该病，因此在极少数初诊已经行手术切除病灶的原发乳腺DLBCL患者中，仍应按照上述治疗建议进行治疗。

原发乳腺DLBCL治疗后的疗效评估，推荐常规使用PET/CT检查，卢加诺（Lugano）2014版淋巴瘤疗效评价标准也适用于该类患者。

复发或难治性原发乳腺DLBCL患者的治疗

现有研究数据显示，原发乳腺DLBCL患者同侧和对侧乳腺复发的概率为12％-44％^[4]。在初始治疗后的最初几年容易出现同侧乳腺复发，而对侧乳腺的复发直到初始治疗后约13年才发生^[2]。另外，也有研究报道了原发乳腺DLBCL患者复发发生在其他结外部位，包括骨髓、肺或胸膜、皮肤、胃肠道及CNS^[8]。

复发或难治性原发乳腺DLBCL患者的整体预后较差，IELSG-15系列研究结果显示这类患者中位生存期为1年，5年OS率仅为20％^[2]。复发或难治性原发乳腺DLBCL患者的治疗策略与其他复发或难治性DLBCL患者一样，选择合适的挽救性免疫化疗方案，对于取得较好治疗反应的患者推荐进行自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗。

参考文献：

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