car t细胞激活（CAR-T细胞最佳治疗时机选择）

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫疗法治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）具有较高的缓解率，尽管如此，仍然有大约50%的患者会在CAR-T治疗后一年内复发。实现持久的缓解甚至治愈疾病是CAR-T细胞的治疗目标，为了预测在CAR-T细胞治疗后哪些患者可能达到最佳治疗效果，治疗时患者的疾病负荷已成为人们关注和讨论的话题。

疾病负荷和疗效

Tisagenlecleucel已被FDA批准用于治疗难治及复发性B-ALL。在关键研究ELIANA中，在患者入组时进行了疾病评估，但在淋巴细胞清除化疗或CAR-T治疗前没有重新进行评估。此外，骨髓M2或更高骨髓负荷患者才能纳入研究，这导致存在微小残留病（MRD）的情况下，对tisagenlecleucel疗效的认知可能存在偏差。

费城儿童医院的一项旨在评估严重细胞因子释放综合征（CRS）发生率以及预防性使用托珠单抗疗效的单中心研究指出，高疾病负荷（定义为CAR-T细胞输注前骨髓原始细胞达到40%）的患者治疗效果较差。在MRD阴性患者中，高疾病负荷组的完全缓解（CR）率为80%，而低疾病负荷组则为100%。高疾病负荷组1年无事件生存（EFS）率为42%，明显低于低疾病负荷组的86%（P≤0.001）。目前几项评估低疾病负荷情况下使用tisagenlecleucel治疗疗效的研究表明，相较于骨髓原始细胞<40%，骨髓原始细胞<5%来定义低疾病负荷更为严苛。儿科真实世界CAR联盟（PRWCC）报告了接受tisagenlecleucel治疗的200名儿科患者的结果显示，相较于高疾病负荷（定义为>5%的骨髓原始细胞）患者，低疾病负荷（定义为<5%的骨髓原始细胞）患者的形态学CR率更高（98% vs 74%）。MRD阴性患者的1年EFS率为72%，而MRD阳性患者的1年EFS率为69%，骨髓M2或更高骨髓负荷患者1年EFS率为34%（P≤0.0001）。

CAR-T细胞的持续存在是防止抗原阳性复发的关键。据报道，影响整体输注持续时间主要与输注时的CD19 抗原负荷量有关（包括恶性和非恶性的CD19 细胞）。一项研究（B2001X）结果显示，使用inotuzumab作为tisagenlecleucel桥接治疗的患者植入率下降且疗效较差。另一项研究显示，相较于高疾病负荷组，低疾病负荷组的CAR-T细胞扩增率下降，但两组的CAR-T细胞持续情况相似。然而这两项研究都没有考虑到CD19抗原的总负荷。尽管CAR-T细胞在患者体内持续存在，但患者仍有抗原逃逸的风险。有研究者担心，KMT2A和BCR/ABL等基因突变可能会使更多的患者发生CD19阴性情况，但这一观点目前还有待验证。CD19阴性复发似乎的确与更高的疾病负荷有关，这种较高风险的机制尚未阐明。

疾病负荷和毒性

除了疾病缓解率外，在治疗时确定最佳疾病负荷的同时，毒性也是同样值得注意的问题。CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是CAR-T细胞输注后最常见的急性期毒性反应，是可能危及生命的严重并发症。多项研究表明，CRS的严重程度与疾病负荷有关，高疾病负荷患者发生严重CRS的风险更高。就ICANS而言，先前发生过严重CRS是发生严重ICANS的最重要的风险因素之一。目前，严重CRS已经得到控制和改善，并且研究者已经通过研究表明早期使托珠单抗可以减少严重CRS的发生率。但采取最佳的管理策略来降低ICANS的发生风险仍然是一个亟待解决的问题。所以，在低疾病负荷的情况下用CAR-T细胞治疗，可能是减少严重的CAR相关毒性的方法之一。

未来的探索方向

进一步的患者疾病负荷研究将为优化CAR-T细胞的治疗时机探索新的方向，以实现CAR-T细胞最佳治疗效果。与化疗不同的是，以CD19为靶点的CAR-T细胞使患者达到疾病缓解的能力似乎与既往的治疗次数或基础细胞遗传学无关。随着免疫疗法进入一线治疗，这种情况可能会发生变化，后续的治疗通过选择免疫耐药的白血病细胞克隆对CD19 CAR治疗的缓解率产生负面影响。

现有的关于CD19抗原负荷及其对疗效影响的研究数据仍然有限。治疗时低疾病负荷患者似乎有更好的缓解率、更长的无病生存期以及更少的毒性。对于CAR-T细胞输注前MRD疾病状态不佳以及CD19 细胞发育不全的患者来说，CAR-T细胞发生早期丢失的几率可能更高，这可能会导致CD19 患者的复发风险增加。研究者们可以继续探索这方面的研究，以确定最少的CD19抗原量能够触发足够的细胞扩增从而使CAR-T细胞长期持续存在。Cassiopeia研究（NCT03876769）评估了巩固治疗后仍持续MRD阳性的高危B-ALL患者使用tisagenlecleucel的治疗效果，这项研究使用了疾病特征较为统一的患者来评估CAR-T细胞疗法对MRD阳性患者的作用。结果显示，CAR-T细胞输注后MRD阳性率较低。

目前尚不明确的是，MRD阳性患者的CR率和LFS的改善是否与治疗时的低疾病负荷或疾病的潜在特征有关。未来的研究需要明确的是，对于高疾病负荷患者来说，在尝试额外的治疗以在治疗前达到较低的疾病负荷状态后，用CAR-T细胞治疗这部分高疾病负荷的患者是否可以达到更好的疗效。积极治疗高疾病负荷患者以尝试在低负荷状态下使用CAR-T细胞进行治疗不太可能获益。研究者需要进行持续的研究，以确定在持续增加的疾病负荷中导致患者缓解率下降和生存率下降的时间拐点，这可能对未来接受CAR-T细胞治疗的患者有指导意义。

参考来源：Rebecca Gardner1. 2021 SOHO. EXABS-166-ALL.