35亿年前最简单最原始细胞（最全面人类细胞图谱登上科学封面）

顶尖学术期刊《科学》四篇重磅论文同时上线，报告了构建综合性人类细胞图谱（Human Cell Atlas）取得的里程碑结果。多国科学家通力合作，创建出了迄今为止最为全面的泛组织人体单细胞图谱：涉及33种人体组织、超过100万个细胞，涵盖500多种细胞类型。

▲这一成果登上了最新一期《科学》杂志的封面

好比一套“人体细胞百科全书”，人类细胞图谱项目旨在以单个细胞的分辨率绘制出人体每一种细胞类型，包括它们的分子特征、与其它细胞如何相互作用，等等。

在这个国际项目的前一阶段，科学家们主要专注于深入了解单个器官或组织的细胞类型，比如心脏、肾、胸腺等。而此次集中发表的四项研究都是“泛组织”的，也就是整合了人体多个器官组织的细胞图谱，采用系统性的细胞命名方式，可以比较特定细胞类型在不同组织的分布，以及组织特异性的基因表达，揭示新的细胞功能。

这样一份详细的人类细胞图谱，将为理解常见疾病和罕见疾病、疫苗开发、抗肿瘤免疫和再生医学等事关全人类健康的重要议题提供洞见。

在第一项研究中，科学家们创建了所谓的“白板人”（Tabula Sapiens）数据集作为参考基准，为人类细胞图谱打好了一份综合性草图。

从多名人类受试者捐献的器官中，研究人员共收集到近50万个活细胞进行单细胞RNA 测序（scRNA-seq），描绘了24种器官组织中的400多种细胞类型，包括上皮细胞、内皮细胞、基质细胞和免疫细胞等。

研究团队开发了一种方法来分析庞大的数据，同时分析单个捐献者的多个器官。因此，能在跨组织比较细胞类型时，避免遗传背景、年龄、环境暴露和表观遗传效应等因素的影响，还可以整合不同组织来考察疾病相关变异。

▲白板人（Tabula Sapiens）数据集包含来自24个不同组织器官，还可以直接采样分析整个胃肠道的人体微生物组（图片来源：参考资料[1]）

在这份草图中，有关人类细胞生物学的一些新见解已经浮现出来。例如，相同的基因在不同类型的细胞中通过不同的RNA剪接方式来产生蛋白质，而研究人员惊讶地发现，细胞特异性的RNA剪接方式“数量惊人、丰富多样”。

在第二项研究中，科学家们利用人类细胞图谱识别与疾病有关的细胞类型和基因变异。

为此，来自Broad研究所的科研人员及其合作者使用了优化的单细胞测序技术：单核RNA 测序 (snRNA-seq) 。这项技术的优势是能够更好地应用于冷冻样本，不必受限于新鲜采集的组织样本，并且可以捕获到过去受样本采集过程影响而难以分析的细胞类型，比如骨骼肌细胞、脂肪细胞和神经元。研究人员由此发现了一些稀有的细胞类型，比如前列腺中的神经内分泌细胞与食管中的肠系神经。

除了研究健康人体，借助这种大规模分析的方法，研究人员也有机会详细地从单细胞水平上研究不同疾病患者的组织。

研究人员充分使用机器学习算法，系统地将图谱中的细胞与6000种单基因疾病和2000种复杂的遗传疾病进行关联，寻找致病基因和疾病性状影响的细胞类型。例如，在一种影响神经-肌肉细胞信号传递的疾病中，研究人员发现仅神经与肌肉连接处的肌肉细胞富集该类疾病的相关基因。

▲该研究收集分析了8种人体器官组织（包括心脏、皮肤、肺、前列腺、胸腺、骨骼肌、食道粘膜、食管肌层）的细胞类型，将细胞与罕见疾病、常见疾病的风险基因联系起来（图片来源：参考资料[2]）

领衔这项研究的是知名科学家Aviv Regev博士，也是人类细胞图谱项目的发起人之一。她指出：“将细胞直接与人类疾病生物学、跨组织疾病风险基因挂钩，我们能为很多疾病创建新的研究路线。”

第三和第四篇论文则给我们认识人体的免疫细胞带来了许多新的见解。这两项研究探索了全身不同组织中免疫细胞的异同，阐述了人体从发育阶段到成年时期的不同阶段，各种类型的免疫细胞的特征和免疫反应，对于研发新的疫苗或免疫疗法有重要意义。

其中一项研究中，英国维康桑格研究所、剑桥大学等机构的研究人员同时分析了来自12名成年器官捐献者16个组织的33万个免疫细胞。

研究团队开发了一套特殊的算法CellTypist。这种算法可以帮助处理数据库中数量庞大的细胞，包括产生突变的细胞。CellTypist一共识别出了约100种不同类型的免疫细胞，包括特殊的巨噬细胞、T细胞、B细胞等，以及它们在不同组织中的分布。

▲人类免疫细胞的跨组织图谱构建过程（图片来源：参考资料[3]）

以此分析为基础，研究人员详细绘制了淋巴器官和非淋巴器官中的免疫细胞。在图谱中，我们可以看到不同组织间免疫细胞的关系，发现特定的免疫细胞可能伴随特定的炎症，在血液、肠道等不同部位对控制感染起关键作用的不同T细胞亚型，等等。

负责这项研究的Sarah Teichmann博士说：“这些数据可以公开获取，不仅有助于拼凑出更完整的人类细胞图谱，还能为疫苗设计提供框架，或是改良免疫疗法，攻克癌症。”

另一项研究创建的人体免疫系统细胞图谱侧重于出生前的早期发育，以及发育组织中特定细胞的具体位置。

跨组织分析发现，B细胞前体在所有发育器官中均存在，而不像过去以为的造血系统发育局限在肝脏、骨髓、卵黄囊组织中。

新图谱还识别出成年人体内没有的一些免疫细胞类型，包括一种全新的B细胞类型，以及在生命早期阶段出现的一种非常独特的T细胞。这些发现将有助于体外细胞工程和再生医学的研究。

▲四篇泛组织单细胞测序研究报道了30余种组织的100万单细胞转录组，涵盖500余种细胞类型，揭示了稀有细胞类型，发现了组织保守性细胞特征、组织特异性的细胞状态以及疾病相关的细胞类型（图片来源：参考资料[5]）

在同一期《科学》杂志上，北京大学BIOPIC和生命科学学院张泽民教授与同事发表了评论文章。他们指出，这四篇研究论文创建的泛组织人类细胞图谱，使我们离真正的人类单细胞图谱“百科全书”更近一步，有望促进测序与分析技术及生物学发现的全面进展。“最终，我们将在单个基因、细胞、组织与表型层面系统性地理解生物学过程。”

在展望未来如何利用这些数据为人类健康造福时，张泽民教授举例说，在开发新疗法时，人类细胞图谱的数据就可以用来预测可能带来的副作用，避免药物“脱靶”产生的安全问题，大大助力于新药研发的毒性预测，将毒副作用识别在人体试验之前。

题图来源：参考资料[7]；Credit：Aviv Regev and Anna Hupalowska on behalf of the Human Cell Atlas

参考资料：

[1] The Tabula Sapiens Consortium, (2022) The Tabula Sapiens: A multiple-organ, single-cell transcriptomic atlas of human. Science Doi: 10.1126/science.abl4896

[2] Gökcen Eraslan et al., (2022) Single-nucleus cross-tissue molecular reference maps toward understanding disease gene function. Science. Doi: 10.1126/science.abl4290

[3] C. Domínguez Conde et al., (2022) Cross-tissue immune cell analysis reveals tissue-specific features in humans. Science Doi: 10.1126/science.abl5197

[4] Chenqu Suo et al., (2022) Doi:

[5] Zedao Liu & Zemin Zhang (2022) Mapping cell types across human tissues. Science Doi: 10.1126/science.abq2116

[6] Multi-tissue cell atlases lead to leap of understanding of immunity and disease. Retrieved May 13, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/951822

[7] Presenting the most comprehensive, cross-tissue cell atlases to date: New findings from the Human Cell Atlas consortium. Retrieved May 13, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/951983