癌症负离子治疗原理（免疫强化治癌症）

2018年诺贝尔生理学或医学奖授予美日两位科学家：艾利森（James Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们“通过抑制免疫负调节因子而实现肿瘤治疗”的重大发现，简单而言就是“负负得正，免疫强化治癌症”。

艾利森（左）和本庶佑（右）

1. 研究背景

癌症危害性已为人所共知，这里不再赘述，重点谈谈癌症与免疫的关系。

上世纪五十年代，澳大利亚免疫学大师伯内特爵士（Sir Frank Macfarlane Burnet，1960年诺贝尔生理学或医学奖获得者）和美国托马斯（Lewis Thomas）几乎同时提出癌症免疫监视假说（cancer immunosurveillance hypothesis）。

假说将癌细胞看做“异物”（“非我”），正常情况下我们身体内免疫细胞具有“哨兵”功能，可时刻监督并消除这些“异物”，从而将癌细胞扼杀在摇篮中，以保证身体健康。

然而，由于某种原因造成免疫系统功能弱化或活性不足则使癌细胞摆脱了监控，随后开始无节制繁殖，最终越来越多而产生可见的肿瘤组织，该过程称为免疫逃逸。

按照该理论，如能强化免疫则可实现癌症治疗目的，问题是如何实现。

1961年，法国免疫学家米勒（Jacques Miller）发现胸腺（thymus）可产生一类免疫细胞，根据来源命名为T-细胞，并认为T-细胞可有效区分“自我”和“非我”，它们就是监视癌细胞的哨兵。

但T-细胞如何识别并杀死癌细胞呢？

科学家推测这一作用由一类被称为T细胞受体（T cell receptor,TCR）的分子负责，自然许多科学家开始寻找这种重要分子，今年诺贝尔奖获得者之一——艾利森就是其中之一。

2. T细胞激活

1948年8月7日，艾利森出生于美国德克萨斯州的艾丽斯，父亲是一位耳鼻喉医生，母亲是一位家庭主妇。

诡异的是，艾利森很早就接触到癌症，好似冥冥之中与之有缘。

早年间艾利森多位亲人死于癌症，他11岁时母亲死于淋巴瘤，而在他15岁时一位叔叔死于肺癌，另一位死于黑色素瘤；晚年也不例外，2005年，艾利森大哥死于前列腺癌，不久艾利森也分别诊断出前列腺癌和黑色素瘤，幸运的是发现早，得到了及时救治。

尽管不能断定这就是艾利森从事医学的主要动力，但至少对他职业选择具有重要影响——13岁时就决定像父亲一样将来做一名医生。

实际上这个理想只实现了一半，因为最终成为一名医学科学家，并非临床医生，但却为癌症临床治疗带来一场革命，意义堪称更大。

1965年，艾利森高中毕业后进入德克萨斯大学，准备实现医生的夙愿，但天不遂人愿。艾利森从实验室兼职洗玻璃皿过程发现，自己不够细心，容易出错，而这是医生大忌；而科学研究相对而言比较宽松，错了可以重新再来（患者死亡后不可以重生）。

因此艾利森就放弃了做医生的想法。

1969年，艾利森大学毕业，并继续留在德克萨斯大学攻读生物化学博士学位。1973年，博士毕业的艾利森进入位于加州拉霍亚的斯克里普斯临床和研究基金会开始免疫学博士后研究，真正意义上开始学术生涯。

艾利森最感兴趣的是T细胞识别和激活，因此决定研究T细胞受体。尽管全世界科学家都在竞争，但1982年艾利森小组捷足先登，首先发现T细胞受体。

然而问题并未解决，随后科学家发现T细胞受体虽可识别“非我”，然而单独存在并不能消灭“非我”，也就是说T细胞仅能发现敌人，却不能发动进攻。

1986年，科学家又发现另一关键分子CD28，该分子与T-细胞受体一起促进T细胞增殖和活化。至此，T细胞识别和激活机制已初步建立。

科学家按照当初设想，想方设法激活T细胞就可达到癌症治疗目的，沿着该思路诞生了细胞因子疗法和目前比较火热的嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell, CART）等，然而这些措施在临床方面差强人意，相反艾利森的“偶然”发现却诞生了另一策略。

3. T细胞抑制

寻找T细胞激活因子一度成为免疫领域热点。

1987年，法国免疫学家戈尔施泰因（Pierre Golstein）领导的研究小组筛选到一种新型分子——毒性T细胞相关抗原4（cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4），并将其看做潜在T细胞激活分子。

1992年，百时美药物研究所免疫学家林斯利（Peter Linsley）等进一步发现，CTLA-4结构上与CD28很像，进一步坐实CTLA-4激活作用。

这两位科学家真是起个大早，赶个晚集，把方向搞错了，最终拱手把成果然给了别人。

CTLA-4自然也有其他科学家研究。

1994年，艾利森和芝加哥大学布卢斯通（Jeffrey Bluestone）研究却得出相反结论，他们阻断CTLA-4后却发现，免疫细胞活性不仅不降低，相反却急剧增加，暗示CTLA-4应是一种免疫抑制分子才对。

他们进一步把小鼠体内Ctla-4基因破坏，毫无意外这些小鼠出生不久就死亡，解剖后却发现它们并非死于免疫缺陷，而是死于免疫过度激活，器官内充满大量活化T-细胞，器官由于被自身T-细胞攻击而大面积坏死，最终说明CTLA-4是一种免疫抑制分子。

艾利森最大贡献在于又向前迈了一小步，然而却为癌症治疗带来一大步。

艾利森大胆推测，肿瘤免疫逃逸原因并非T细胞无法识别肿瘤，更大原因可能在于T-细胞内CTLA-4活性过强而抑制了激活，如能阻断CTLA-4活性则有望重新激活T-细胞并最终杀伤癌细胞，简单来说就是“负负得正”原理，通过阻断一个负调控因子最终达到正效应（T-细胞激活）。

在这一思路指导下，艾利森立即付诸了行动。1994年底，艾利森和同事用自己开发的CTLA-4单克隆抗体（阻断CTLA-4活性）对肿瘤小鼠模型进行测试，结果癌细胞生长明显抑制，并且这种效应还具有时间持续性[1]。

这一激动人心结果进一步鼓舞了艾利森，他想尽快启动临床研究，尽管尚无法预测效果如何。

为实现目标，艾利森需要寻找合作伙伴。然而令他失望的是，许多公司高层都拒绝接受这一激进想法。

主观上讲，传统化疗和靶向治疗均直接针对癌细胞，而这个思路则避开癌细胞，反而通过激活免疫系统来实现癌细胞杀伤，因此觉得纯属无稽之谈（扭转传统观念很难）。

客观而言，抑制CLTA-4活性后小鼠出现极为严重的自身免疫性疾病（部分死亡），这一严重副作用也使许多有打破传统思维想法的公司最终也望而却步。

然而功夫不负有心人，1999年，艾利森在朋友帮助下，与一家新兴生物技术小公司美达莱（Medarex）达成合作协议。

2000年，美达莱成功制备出可高效结合CLTA-4并使其失活的人源化单克隆抗体——伊匹单抗（ipilimumab），并随后启动一项小型临床实验，对恶性黑色素瘤等多种癌症进行尝试。初步结果并不理想（部分病例仅部分好转），对副作用的担心也使临床实验异常谨慎（不敢大剂量使用）。

总之，临床效果未达预期，但艾利森和美达莱都信心满满，持之以恒的把临床实验开展下去。

2010年，伊匹单抗治疗取得重大突破，部分恶性黑色素瘤患者症状明显，生存期远超传统方法。更为重要的是，一直担心的严重临床免疫副作用并未出现，部分患者只出现可控的不适感。

2011年，美国FDA正式批准伊匹单抗应用于晚期黑色素瘤治疗，从而开创癌症免疫治疗新时代。

4.新抑制分子

抑制CTLA-4活性治疗癌症的成功也促使科学家开始寻找是否还有类似分子可用，这一找就发现今年另一位诺贝尔奖获得者本庶佑的科学贡献。

1942年1月27日，本庶佑出生于日本京都，很小也对医学产生兴趣。1960年，本庶佑进入京都大学医学院完成两年医学预备课程，最终于1966年获得医学博士学位。

然而实习两年后又重回学校跟随两位著名科学家攻读博士学位，一位是加氧酶发现者早石修（Osamu Hayaishi，1986年沃尔夫医学奖获得者），一位是蛋白激酶C发现者西塚泰美（Yasutomi Nishizuka，1989年拉斯克基础医学奖），因此可说本庶佑师出名门，及时的杰出到生命科学的前沿理论和技术，1975年，本庶佑获得理学博士学位。

二十世纪七十年代，分子生物学与免疫学的融合迎来免疫学大爆发。

本庶佑同胞，另一位日本科学家利根川进（Susumu Tonegawa）就于70年代由于发现抗体多态性产生机制而获1987年诺贝尔生理学或医学奖（亚洲第一位生理学或医学奖获得者）。因此，对免疫学本身就充满兴趣的本庶佑也加入这一领域。

70年代末开始，本庶佑借用分子生物学等手段先后阐明免疫细胞重组和超突变机制（延续利根川进的研究），从而奠定在免疫学领域学术地位，然而真正让他获得今年诺贝尔奖的却是后面的一项研究。

程序性细胞死亡（programmed cell death），又叫细胞凋亡（apoptosis）在组织和器官发育过程具有重要意义，该现象的三位发现者也因此分享2002年诺贝尔生理学或医学奖。

当时已知免疫细胞一方面需要通过增殖和激活来启动对“非我”的抵御；另一方面还需要启动程序性细胞死亡以避免过渡激活而损伤自身，以达到对“自我”的保护。

本庶佑决定研究免疫细胞程序性死亡过程中哪些分子发挥了作用。

1992年，本庶佑筛选到第一种这样的分子，命名为程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）[2]。

本庶佑随后对PD-1生物学功能展开全面研究，于1998年证明PD-1与CLTA-4功能类似，也是一种免疫抑制分子，然而作用方式与CLTA-4存在一点差异。

CTLA-4主要在外周T-细胞抑制方面发挥作用，因此干扰它对局部肿瘤的抑制作用效果有限；而PD-1则主要对癌细胞周围聚集的T-细胞有影响，这也意味着靶向PD-1效果更为理想，后续临床试验也证实了这一结论。

美达莱公司再次敏锐捕捉到PD-1信息，并首先成功开发出人源化单克隆抗体——纳武单抗（nivolumab），并启动临床实验。

2012年，临床结果表明，纳武单抗在多种实体肿瘤中均取得令人吃惊的效果。

2015年，美国FDA批准纳武单抗用于转移性鳞性非小细胞肺癌和晚期转移肾细胞癌治疗。2014年9月，另一PD-1单抗——派姆单抗（pembrolizumab）被美国FDA批准用于难治性黑色素瘤治疗。

CTLA-4和PD-1免疫抑制功能的发现和癌症治疗中的成功应用极大推动了癌症免疫的快速发展，学术界和制药公司迅速跟进，更多免疫抑制分子被先后发现，部分被作为治疗靶点应用于癌症治疗也取得可喜效果。

因此，针对免疫抑制分子的抑制被看做近几十年来癌症领域的最重大突破。

5. 为什么选择他俩

首先谈艾利森。

这个毫无疑问，正是他于1996年的首次突破并奠定“免疫抑制分子抑制”（负负得正）癌症治疗新理念。科学界普遍认为艾利森值得荣获诺贝尔奖，然而今年才颁发的原因可归纳为两点。

首先谨慎原则，科学发现需要经得住时间检验，以免出错；其次“照顾”原则（个人看法），诺贝尔奖毫无疑问是科学界第一大奖，许多奖在颁发诺贝尔奖后基本不再考虑，最典型的像具有“小诺贝尔奖”美誉的美国拉斯克奖（拉斯克奖历史上唯一例外是Albert von Szent-Györgyi，然而他1937年获诺贝尔生理学或医学奖是由于维生素C发现和代谢研究，1954获拉斯克奖是因为肌肉生物学研究）和加拿大盖尔德纳国际奖等。

推迟几年颁奖一定程度上可看做诺贝尔奖给足艾莉森面子，让他有机会获其他奖项。艾利森已获的重大奖项包括：生命科学突破奖（2014年）、首届唐奖（2014年）、盖尔德纳国际奖（2014年）、拉斯克临床医学奖（2015年）、沃尔夫医学奖（2017年）、阿尔巴尼医学中心奖（2018年）等，从长长一串获奖记录来看，基本可以说拿奖拿到手软，可称的上奖项大满贯，直到登顶诺贝尔奖实现圆满。

再说本庶佑。

需要看一个时间节点，那就是1996年，艾利森的想法从根本上改变了癌症免疫治疗理念，称得上真正意义上的重大创新。

然而从免疫抑制分子发现来看，PD-1无疑更早（CLTA-4于1994年才确定），因为本庶佑出发点就是寻找免疫抑制分子而非免疫激活分子，但鉴于手段所限，直到1998年才最终确证。

从这个角度看理念上，艾利森艾利森要早，分子发现方面，本庶佑要早。

其次，从临床效果来看，CLTA-4应用要早，而PD-1效果要好，时间上较为平行，适合分享。因此，如果今年诺贝尔生理学或医学奖给一个人，艾利森无疑最佳人选；但若分享，艾利森和本庶佑则是最理想组合[3,4]。

个人很早就对两人分享诺贝尔奖进行了预测，并对他们科学发现历程和贡献进行过介绍[5，6]。

9月29日，在《赛先生》上发文分析今年诺贝尔生理学或医学奖热门领域第一位就是免疫学[7]，如果颁给免疫学，艾利森几乎百分百获奖，如果从癌症免疫治疗角度出发，肯定和本庶佑分享；如果从T细胞功能角度给奖，则与T细胞受体基因克隆科学家分享更理想。

参考文献

[1] Leach DR, Krummel M F, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade.Science, 1996,271(5256):1734–1736.（艾莉森获奖论文）

[2] Ishida Y, Agata Y, Shibahara, K, Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J，1992,11(11):3887–3895.（本庶佑获奖论文）

[3] 郭晓强.进入21世纪以来的诺贝尔生理学或医学奖分析及未来奖项预测.生物学通报,2016,51(5):51-55.

[4] 郭晓强.21世纪以来诺贝尔生理学或医学奖预测.科学网博客,2017-10-2.（http://blog.sciencenet.cn/blog-2742581-1078826.html）

[5] 郭晓强,徐永冰. 癌症免疫治疗——“借力打力”模式. 生命世界,2017(4):72-79.

[6] 隋爱霞,赵静,郭晓强.免疫检验点阻断:癌症免疫治疗的新希望,科学,2016,68(2):20-23.

[7] 郭晓强。谁有可能获得2018年诺贝尔奖？（生化篇），赛先生，2018-09-29.

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