生物活性肽前沿技术转化研讨会（肽临床营养学第七期）

二、生物活性肽在临床营养治疗中的应用

目前对BP在临床营养治疗中的应用，多集中在对慢性非传染性疾病的研究上。大量研究发现，它们能够通过抗氧化应激、提高机体免疫功能以及抗炎症反应等途径对慢性疾病的发生和发展起到防治作用。

(1)生物活性肽的抗氧化应激治疗作用

氧化应激(oxidative stress, OS)是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如 活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)和活性氮簇(reactive nitrogen species, RNS)产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，导致中性粒细胞炎性浸 润，蛋白酶分泌增加.产生大量氧化中间产物，从而导致组织损伤。

ROS和RNS是氧在机体正常代谢反应过程中产生的一类高能态不稳定物质，具有高度化学反应活性，它们一旦产生，可以相互转化，发生一系列连锁反应。

研究表明，氧自由基影响细胞信号传导过程中的多个靶位点，发挥重要的生理功能，如参与细胞生长、凋亡、黏附等过程，对机体正常防御机制也有重要意义。生理情况下自由基量产生得较少，同时体内自由基防御体系可以及时清除过多的自由基，其产生和清除处于动态平衡状态。

病理情况下，当某些因素作用于细胞，使机体的氧自由基生成过量和(或)抗 氧化防御系统受损，氧自由基产生和清除的动态平衡遭到破坏，导致ROS和RNS等高活性分子水平过高，损伤组织细胞，即产生氧化应激。

氧化应激的主要后果是引起蛋白质、脂肪、核酸等生物大分子的氧化损伤，这些损伤被认为是糖尿病及其并发症、高血压、动脉粥样硬化、肿瘤、肺纤维化、肾病变、阿尔茨海默病和帕金森症等疾病以及人体衰老的重要原因。北京大学营养与食品卫生学系李勇教授课题组最近几年的研究发现，海洋寡肽可作为抗氧化剂，预防和延缓多种疾病的发生和发展

促进胰岛素的分泌及功能，减轻胰岛素抵抗目前普遍认为，胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)和胰岛B细胞胰岛素分泌功能紊乱是2型糖尿病(T2DM)两个最重要的病 理生理学因素.也是其发病机制的两个基本环节和特征。而胰岛素抵抗更是肥胖症、DM、 脂质代谢异常、高血压、高胰岛素血症以及冠心病等慢性疾病发病过程中共同存在的病理基础，即“共同土壤”学说。

大量研究证实，氧化应激可以损伤胰岛B细胞分泌胰岛素的功能，并且可以诱发系统炎 症反应，进而加速糖尿病的发生和发展。还以糖尿病人群为研究对象，对海洋胶原肽辅助降血糖功能进行了临床评价，观察了海洋胶原肽对糖尿病住院患者空腹血糖、糖耐量、胰岛素分泌功能和敏感性、住院期间血糖调整时间长短以及夜间低血糖发生率等指标的影响。结果发现⑹，

①MCPs可 以有效辅助降低糖尿病患者的空腹血糖水平，短期干预可以改善糖尿病患者的糖调节能力， 具有一定的辅助降血糖的功能。

②MCPs可以有效改善糖尿病患者的胰岛素分泌功能以及患 者对胰岛素的敏感性，这可能是其具有辅助降血糖功能的可能机制之一。

③MCPs可以有效 缩短糖尿病住院患者的血糖调整期，在客观程度上讲可以进一步缩短患者的住院时间。

④MCPs可以有效降低糖尿病住院患者夜间低血糖的发生率，这将为糖尿病人群低血糖症的 防治中新药物资源的开发提供依据

通过食物成分或药物降低循环血液中LDL-C是预防和延缓动脉粥样硬化的 主要途径。许多研究发现，寡肽在人体脂质代谢和氧化平衡体系中具有重要的生理功能，如大豆肽具有明显的降血脂作用，鳍鱼肽、鱈鱼肽、黄鳍舌蠲鱼皮胶原酶解多肽以及栉孔扇贝 多肽等均具有抗氧化的作用。

该研究结果表明MCPs具有降血脂和抗氧化作用，尤其是对LDL-C 的降低更加明显，由此提示MCPs对高脂血症的形成和动脉粥样硬化的发生具有一定的预防作用。

2. 延缓衰老，改善老年记忆衰老是一个多环节的生物学过程，是机体在退化时期功能下降和紊乱的综合表现，近年来随着现代遗传学、分子生物学、细胞生物学及分子免疫学 等边缘学科的飞速发展，人们对衰老机制的研究有了长足的进步，提出了许多新的学说，其中自由基学说被认为是最有说服力的衰老学说之一。

许多研究表明，衰老引起的学习记忆能 力的下降与自由基损伤密切相关，衰老人群的脑组织中神经元细胞浆、星形胶质细胞中 MDA的含量明显增高，用免疫电镜可观察到神经元中MDA的沉积，而青年人群中几乎检测不到MDA的沉积。Kasapoglu等对不同年龄段的人血清中SOD和MDA等指标进行测 定，发现60岁以上老年人血清中S()D活性降低，而MDA含量升高。

正常情况下，自由基的产生和消除速率维持着一种动态平衡，随着年龄的增加，体内抗氧化酶的活性逐渐下降，使得清除自由基的能力下降，氧自由基在体内增多，由于脑具有较 高的耗氧量，含有丰富的不饱和脂肪酸，因此更容易受到自由基攻击•功能下降，引起学习 .记忆能力的降低。从而延缓D-半乳糖所致SD大鼠的皮肤衰老，同时能够延缓衰老引起的 皮肤胶原纤维的减少，还可以影响皮肤胶原纤维的代谢，促进胶原蛋白的合成

生物活性肽的免疫营养作用

人体免疫系统是人体保持健康、避免发生各种疾病的防御系统。它由胸腺、骨髓、脾、 淋巴结等免疫器官和T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（NK）、K细胞、巨噬细胞等免疫细 胞以及亿万个免疫细胞因子（白细胞介素、干扰素、各类刺激因子等）组成。随着现代生活 节奏加快、工作压力加大以及工业化生产对环境的破坏，使得人类免疫系统功能降低，各种， 疾病的发病率呈上升趋势。

免疫系统因原发或者继发因素造成的功能紊乱或者功能不全至少可导致以下几种临床 疾病：

1. 原发性免疫缺陷病是指由于基因变异所致编码的蛋白质功能丧失，发生免疫功能 缺陷，例如，T、B细胞联合缺陷的患者一般在婴幼儿期就因不可控制的细菌或者真菌感染 而致命。

2. 继发性免疫缺陷病一些原发疾病常伴免疫功能缺陷，如感染、肾病综合征、肠吸 收不良和外伤等。

3. 超敏反应是指机体针对外来抗原的免疫反应过强、导致严重的炎症反应甚至病理 性损伤，如全身性炎症反应综合征。

4. 自身免疫病免疫反应被抗原激活后，在消灭抗原的同时，甚至当免疫反应被抗原 激活后，在消灭抗原的同时，甚至当抗原已被清除后，激活的淋巴细胞凋亡延迟，且将自身组织当作靶抗原予以杀伤,导致各种自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、1型糖尿病、系统性红斑狼疮等。

1. 感染性疾病感染过程是病原体入侵宿主激发免疫反应、入侵病原体被消灭的过程。因此，感染性疾病实际上是免疫反应的临床表现。免疫缺陷时易于感染，且感染特别严重， 如 AIDS。

2. 肿瘤细胞基因突变使基因被活化，是肿瘤发生的分子遗传学基础。正常情况下， 癌变细胞能被免疫系统识别和清除。免疫功能缺陷（特别是CTL和NK功能不足时）或癌 细胞生物学特性改变以至发生免疫耐受（或称免疫逃逸），则肿瘤细胞不能被免疫系统清除， 导致肿瘤发生。

由此可见，许多疾病的发生、发展与机体免疫系统的功能失调和免疫功能缺陷有着密切 的联系。为此，从调节患者免疫功能着手治疗机体疾病已受到广泛的重视。所以，免疫调节 剂已成为各国医药工作者研究的重点。

许多天然的生物活性肽具有免疫调节作用，又称免疫活性肽，其中不少的化学组成和结 构已经确定，它们有特异、安全和较高的免疫学活性，这类生物制剂具有重要的临床应用价值。

免疫活性肽分布很广，多来源于动植物体内，包括生物体中天然存在的内源性免疫活性 肽和天然蛋白经酶解生成的外源性免疫活性肽。内源性免疫活性肽的临床研究较多，其生理 意义已为医学界公认，但其含量微少，难以提取，实际应用困难。

而外源性免疫活性肽进入机体后，可发挥与内源性相似的生理作用，且食物来源的活性肽原料广泛，其营养生理功能也逐渐受到重视，已成为当前分子生物学、医学、食品科学等领域研究的热点课题之一。

食物来源的免疫活性肽对机体特异性免疫与获得性免疫、细胞免疫与体液免疫均有影响，主要影响淋巴细胞、巨噬细胞、网状内皮系统、白细胞以及DNA、RNA和蛋白质的合成、体内cAMP与cGMP的含量，其结果是抗体生成，白细胞介素、干扰素等细胞因子诱生增多而调节机体的免疫功能。

现已发现多种免疫活性肽，如大豆肽、大米肽、菜籽肽、花粉肽、乳源肽、鱼类肽、鲨肝肽、扇贝肽、藻类多肽以及来源于海洋无脊椎动物的海洋阳离 子抗菌肽等。

北京大学营养与食品卫生学系李勇教授课题组的研究发现，通过生物酶解的方法从深海鱼肉组织中提取的海洋蛋白肽（MPPs）能够提髙小鼠的细胞免疫、体液免疫功能以及 NK细胞活性（非特异性免疫）；且低剂量组效果最好，但高剂量组小鼠的NK细胞活性有 显著降低。提示MPPs可能具有对免疫系统的双向调节作用，即低剂量正向调节、高剂量负向调节。

免疫细胞之间存在错综复杂的调节关系，细胞因子是传递这种调节信号的必不可缺少的信息分子。研究细胞因子的免疫网络调节，可以更好地理解完整的免疫系统调节机制，有助于指导细胞因子作为 生物应答调节剂(biological response modifier, BRM)在临床治疗免疫性疾病中的应用。

细胞因子具有非常广泛的生物学活性，包括促进靶细胞的增殖和分化，增强抗感染和细 胞杀伤效应，促进或抑制其他细胞因子和膜表面分子的表达，促进炎症过程，影响细胞代谢等。

与抗体和补等其他免疫效应分子相比，细胞因子的免疫效应功能特点是作用强，持续时间短，在抗肿瘤、抗细胞内寄生虫感染、移植排斥等功能中起重要作用。

由于多种细胞因子受体存在共同的信号传导链，使得细胞因子在功能上具有多效性和网络性的特点，即每种细胞因子可与多种免疫细胞或非免疫细胞作用，每种免疫细胞可受多种细胞因子的调节

不同细胞因子之间具有相互协同或相互制约的作用，细胞因子本身受到体内多种因素的影响，由此构成了复杂的细胞因子免疫调节网络。在行使功能时具有高效性的特点，极微量 (pmol)水平即可发挥生物学效应。

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