有机化学中反式加成(有机人名反应叠氮-炔环加成)

有机化学中反式加成(有机人名反应叠氮-炔环加成)(1)

点击化学:叠氮-炔环加成(Azide-Alkyne Cycloaddition)

点击化学(Click Chemistry)又译为“链接化学”、“速配接合组合式化学”,是由美国诺贝尔化学奖获得者K. Barry Sharpless提出的一类反应。这类反应一般是高产率,应用范围广,生成单一的不用色谱柱分离的副产物,反应具有立体选择性,易于操作,反应溶剂易于除去。

点击化学的概念对化学合成领域有很大的贡献,在药物开发和生物医用材料等的诸多领域中,它已经成为最为有用和吸引人的合成理念之一。

点击化学反应主要有4 种类型:环加成反应、亲核开环反应、非醇醛的羰基化学,以及碳碳多键的加成反应。

例如,叠氮-炔环加成满足点击化学的条件,单取代的炔和有机叠氮化合物一般比较廉价,另外一些也易于合成,它们的环加成得到1,2,3-三氮唑。

有机化学中反式加成(有机人名反应叠氮-炔环加成)(2)

但是,热力学的Huisgen1,3-偶极环加成需要很高的温度,并且当使用非对称的炔反应时得到是两种异构体的混合物。在这个意义上讲,经典的 1,3-偶极环加成并不属于点击化学的范畴。铜催化的改进方法可以在室温下水溶液中进行,而且与经典的Huisgen1,3-偶极环加成生成两种异构体的混合物不同,此方法只生成1,4-二取代的的异构体。与之相反,近期发展出一种钌催化的反应可以得到另一种异构体(1,5-二取代三氮唑)。因此,催化的1,3-偶极环加成正好符合点击化学的定义,叠氮-炔环加成是经典的点击化学反应。

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Huisgen叠氮-炔 1,3-偶极环加成的机理

此反应是放热反应,但是很高的反应活化能导致反应速率很慢,甚至很高的温度,速率也很低。另一个缺点就是异构体,由于两种可能HOMO-LUMO在能级上差别不大,因此在热力学反应下得到近乎1:1的1,4-取代和1,5-取代的异构体。

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V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599.

铜催化叠氮炔环加成机理 (CuAAC)

作为最经典的点击化学反应,铜催化的叠氮-炔环加成比非催化的1,3-偶极环加成反应速率提高了107 到 108 倍,在很大的温度范围内都能反应,对水不敏感,反应的PH范围4到12都可以发生反应,对很多官能团都有耐受度。纯产品可以通过简单的过滤和萃取得到,而不需要柱层析或重结晶。

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F. Himo, T. Lovell, R. Hilgraf, V. V. Rostovtsev, L. Noodleman, K. B. Sharpless, V. V. Fokin, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 210-216.

活性铜(I)催化剂可以直接用一价铜盐或通过抗败血酸钠还原二价铜得到。反应中会加入稍微过量的抗坏血酸钠防止氧化偶联产物的生成。Cu(II)盐和铜的混合物也可以生成活性铜(I)催化剂。

DFT计算表明Cu(I)与炔偶联在乙腈中是轻微吸热的,但在水中却是放热,这正与此反应在水中反应速率快的现象相符合。然而,铜与乙炔的偶联并没有使1,3-偶极环加成加速,计算表明此过程并不比非催化的1,3-偶极环加成快。金属铜炔化合物形成后,叠氮取代另一个配体与铜键合,进而生成一个独特的六元三价铜金属环,计算表明此过程的活化能比非金属催化的反应低很多。在室温下的计算速率是1 s-1,此结果还是很合理的。六元环缩环的得到三氮唑-铜衍生物,质子化得到三氮唑产物,完成催化循环。

有机化学中反式加成(有机人名反应叠氮-炔环加成)(6)

B. T. Worell, J. A. Malik, V. V. Fokin, Science, 2013, 340, 457-460. DOI: 10.1126/science.1229506

钌催化叠氮-炔环加成机理 (RuAAC)

一个催化剂的研究表明五甲基环戊二烯氯化钌 [Cp*RuCl] 可以能够催化叠氮对末端炔烃的环加成,得到单一立体选择性的 1,5-二取代 1,2,3-三氮唑。另外RuAAC 可以用于催化非末端炔烃的加成,得到全取代的 1,2,3-三氮唑,这点与 CuAAC不同。

有机化学中反式加成(有机人名反应叠氮-炔环加成)(7)

B. C. Boren, S. Narayan, L. K. Rasmussen, L. Zhang, H. Zhao, Z. Lin, G. Jia, V. V. Fokin, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930.

RuAAC机理通过叠氮和炔对钌进行氧化加成得到一个六元有机金属钌中间体,新形成的C-N键在带负电性的炔碳和末端亲电子的叠氮的氮原子间形成。进而发生还原消除,形成三氮唑产物。

有机化学中反式加成(有机人名反应叠氮-炔环加成)(8)

B. C. Boren, S. Narayan, L. K. Rasmussen, L. Zhang, H. Zhao, Z. Lin, G. Jia, V. V. Fokin, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930.

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