1型糖尿病的分子遗传研究进展（糖尿病足溃疡的全基因组关联荟萃研究）

编者按：糖尿病足溃疡是糖尿病最严重的并发症之一，临床治疗效果不佳，最终可导致患者截肢，严重影响患者的生活质量和预期寿命。因此，糖尿病足溃疡的预防大于治疗，及早发现糖尿病足的高危人群并给予有效地干预有重要意义。EASD 2022年度大会上，有研究者发表了糖尿病足溃疡的基因组学研究，《国际糖尿病》特此邀请中国人民解放军战略支援部队特色医学中心内分泌科的肇炜博医师和王爱红教授给读者对该研究进行介绍并解读。

研究介绍[1]

背景和目的：糖尿病足溃疡 (diabetic foot ulcers, DFUs)是糖尿病的严重并发症之一。在全球范围内，每30秒就有1例患者因糖尿病足而截肢，而85%的糖尿病相关截肢患者曾发生足溃疡。虽然已知感觉运动性周围神经病变(sensorimotor peripheral neuropathy, DSPN)、外周动脉疾病、足畸形和血糖控制不良为DFU的危险因素，但目前对DFU的遗传学知之甚少。在本研究中，我们对糖尿病足溃疡患者进行了首次全基因组关联荟萃研究，拟在合并DSPN的1型和2型糖尿病患者中识别与DFU风险相关的基因位点。

材料和方法：研究纳入了四项独立的欧洲人群糖尿病全基因组关联队列研究数据（丹麦AfterEU研究、瑞典SDR研究、苏格兰GoShare研究和荷兰DCS研究）。最终纳入980例糖尿病DSPN合并足溃疡患者和6196例糖尿病DSPN患者。DSPN定义为双侧震动感觉阈值≥25V或单丝无感觉。应用Logistic回归模型调整性别、糖尿病病程和其他危险因素。同时使用逆方差固定效应模型对四项欧洲人群糖尿病全基因组关联队列研究数据进行meta分析。

结果：在GWAS荟萃分析中，我们在三个位点确定了三种常见的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs，P<1×10-6，见表1)。其中两个突变rs11069845（内含子）和rs1534545（错义突变）位于COL4A2和ALK基因，rs12129159突变位于距离HS2ST1和PKN2-AS1 1mb以内。

结论：研究发现了三个与DFU风险相关的基因位点。其中两个位点在COL4A2和ALK中，可能与小血管疾病和神经元发育有关。研究将对GWAS数据进一步分析，从而识别出神经源性糖尿病足溃疡相关的其他基因突变位点。

专家点评

王爱红

中国人民解放军战略支援部队特色医学中心内分泌科

糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病最严重的并发症，具有病情复杂、一般情况差、感染严重、预后不良等特点，是导致患者致残/致死的主要原因之一。研究证实，糖尿病足溃疡是由环境因素与遗传因素共同参与和相互作用的结果。DFU遗传易感性及基因多态性是目前的研究热点之一。全基因组关联研究（GWASs）和Meta分析已发现超过30个DFU易感位点单核苷酸多态性（SNP），表明遗传易感基因位点SNP是DFU发生和发展的影响因素。

本研究纳入了四项欧洲人群糖尿病全基因组关联队列研究数据，探讨了欧洲人群COL4A2和ALK基因的rs11069845和rs1534545位点，以及距离HS2ST1和PKN2-AS1 1mb以内的rs12129159位点SNP与DFU遗传易感性的相关性，为进一步研究DFU发病机制提供线索，也为早期防治DFU提供了理论依据。但是，本研究样本量相对有限，且研究对象仅为欧洲人群。由于不同人群遗传存在异质性，COL4A2和ALK基因与我国不同民族和地域人群DFU发生的相关性尚需进一步研究加以验证。

参考文献：S. Altintas, et al. Genome wide association meta study of diabetic foot ulcers. Oral Poster presented at EASD2022. OP-20.