国外对慢性肾病的治疗（慢性肾病治疗新突破）

导读：在全球范围内，慢性肾脏病（CKD）负担不断加重，从1990-2017年间，患病率增长了29%，死亡率增长了41.5%。此外，2017年CKD的伤残调整寿命年（DALY）高达3.58亿，而其中，慢性肾病合并糖尿病几乎占CKD DALY的三分之一^[1]。

就我国而言，随着糖尿病患病率的不断增长，我国CKD的疾病负担更为沉重。现阶段，我国约有40%的糖尿病患者会发展为CKD^[2]。糖尿病引起的慢性肾病（DKD）已成为我国终末期肾病（ESRD）的主要原因之一^[3]。

尽管目前的治疗方法可缓解CKD的发生和发展，但患者的预后仍不理想，据报道，从1990年到2012年，DKD导致的死亡人数上升94%^[4]。因此，对于CKD和2型糖尿病（T2DM）的患者亟待新药的出现以改善其健康结局。

刘志红

• 中国工程院院士，教授、博士生导师

• 东部战区总医院

  国家肾脏疾病临床医学研究中心主任

• 浙江大学医学院院长

• 国际肾脏病学会（ISN）常务理事

• 中华医学会理事会理事

• 中华医学会肾脏病学分会第九届主任委员

• 国家“973”计划项目首席科学家

盐皮质激素受体（MR）

成为CKD合并T2DM治疗新靶点

炎症和纤维化在CKD发生发展中具有重要作用。具体来说，在肾上皮细胞中，MR在生理条件下可以驱动转录通路，通过血清糖皮质激素调节蛋白激酶1（SGK1）的磷酸化途径，使Na 潴留，K 外流；而在病理条件下，如醛固酮释放升高、高盐负荷或活性氧（ROS）生成增加等，可能导致MR过度激活，进而导致促炎和纤维化蛋白的表达，最终导致肾脏损伤^[6]。基于此，针对MR有望成为延缓CKD进展的潜在治疗靶点。然而，遗憾的是既往对于患有CKD和T2DM的患者治疗多集中在控制血流动力学和改善代谢紊乱方面，鲜有靶向炎症与纤维化的治疗方案。

“突破”——新一代盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)finerenone

达到III期FIDELIO-DKD肾脏结局研究主要终点

finerenone 是第三代强效、口服类非甾体MRA，与螺内酯（第一代MRA）和依普利酮（第二代MRA）相比，对MR具有更高的选择性和更强的亲和力，能够阻断醛固酮导致的MR激素过度激活产生的有害影响（如炎症、纤维化等）。基于这种高选择性和亲和力，以及在心脏和肾脏组织的平衡分布，finerenone可能对心肾-特别是对于肾功能受损的患者具有保护作用^[7]。

2020年10月23日，在美国肾脏病年会肾脏周（ASN）上，FIDELIO-DKD研究重磅公布。结果证实在标准治疗基础上，与安慰剂相比Finerenone显著减少肾脏复合终点事件风险，同时能够减少心血管事件风险。

finerenone III期临床项目是迄今为止最大的CKD III期临床项目。该项目由FIDELIO-DKD研究和FIGARO-DKD研究组成，入组了全球各地1.3万例患有CKD疾病的T2DM患者，包括早期肾损害和更晚期肾病的患者。该项目旨在评估finerenone与安慰剂分别联合标准护理对肾脏和心血管（CV）预后的影响。

研究设计

FIDELIO-DKD研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心、事件驱动的III期研究，入组来自全球48个国家1000多家中心5734例CKD合并T2DM患者。患者按1:1随机接受10mg或20mg的finerenone或安慰剂每天一次口服。研究患者均接受标准护理，包括降糖治疗和最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂，如血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）。研究中位随访2.6年。主要终点评价Finerenone是否可以减少肾病复合终点事件，关键次要终点是评价是否可以减少心血管复合终点事件。

研究结果

研究主要终点：在标准治疗基础上，与安慰剂相比，finerenone显著减少肾脏复合终点事件达18%（HR=0.82, 95% CI 0.73–0.93, p=0.0014）。具体而言，finerenone通过降低首次出现肾功能衰竭、估计的肾小球滤过率（eGFR）在至少4周内从基线水平持续降低≥40%、肾脏死亡的复合风险，延缓了CKD进展。

关键次要终点：finerenone显著减少心血管复合终点事件达14%（HR=0.86，95% CI 0.75–0.99，p=0.0339），心血管复合终点包括首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心衰住院的时间。

专家点评

《医脉通》：FIDELIO-DKD研究结果在刚刚结束的美国肾脏病年会肾脏周（ASN）上发布，结果非常令人振奋。您认为FIDELIO-DKD研究结果对于临床实践有哪些启示？

刘志红院士：

“肾脏疾病对全球健康具有重大影响，既是全球发病率和死亡率的直接原因，又是心血管疾病的重要危险因素。加强慢性肾病的防治至关重要。目前的治疗策略虽能一定程度改善肾脏功能，但长期而言，患者仍面临着较高的CKD进展风险以及用药安全问题。近年来研究发现，盐皮质激素受体（MR）过度激活会增加促炎、促纤维化因子表达，进而引发肾脏损害。

“Finerenone是第三代强效、口服类非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，迄今为止最大的CKD III期临床研究——FIDELIO-DKD研究，结果显示finerenone显著降低了CKD进展、肾衰竭、肾死亡的复合主要终点风险。此外，finerenone还降低了关键次要终点（首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心衰住院的时间的复合）的风险。这为我们提供了一种可进一步延缓慢性肾病合并糖尿病患者肾功能衰竭、防止出现不良结局的新治疗手段，包括eGFR下降和死亡风险。”

总结

在患有CKD和2型糖尿病的患者中，盐皮质激素受体过度激活会在肾脏和心脏中引发有害的过程（例如，炎症和纤维化）。III期FIDELIO-DKD研究作为首个确认MRA肾脏获益的结局研究，在2020ASN公布的最新结果，为慢性肾病合并糖尿病的患者带来更多的选择和希望！

参考文献：

1. GBD Chronic Kidney Disease Collaboration.Lancet . 2020 Feb 29;395(10225):709-733.

2. 中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南. 中华糖尿病杂志. 2019. (01): 15-28

3. 北京大学医学系糖尿病肾脏病专家共识协作组.中华医学杂志,2020,100(4):247-260

4. Radica Z Alicic,et al.Clin J Am Soc Nephrol . 2017 Dec 7;12(12):2032-2045.

5. 陈烨,等..当代医学,2020,26(7):187-190.

6. Kolkhof P, et al. Handb Exp Pharmacol 2017;243:271–305;

7. Gerasimos Filippatos,et al. Eur Heart J. 2016 Jul 14; 37(27): 2105–2114.

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