病毒的发展原理 病毒的发展史

据史记载，公元25-55年，东汉光武年间，士兵于南阳击虏，感染了一种疾病，名“虏疮”，这是对天花病毒感染病例最早的纪录。晋朝葛洪编撰的《肘后备急方》有文写道：“比岁有病时行，仍发疮头面及身。须臾周匝，状如火疮，皆载白浆。随结随生，不即治剧者多死，治得差者，疮瘢紫黑，弥岁方灭，此恶毒之气”，是世界上有关天花病的最早记录。中国对病毒的纸质记录，早于西方。那时更多接受天灾人祸这种观念。

西方世界对于疾病，早期主要是“细菌理论”：细菌可以导致某些疾病，这推翻了古老的疾病自然发生学说，而且认为所有的感染性物质都可以被过滤除去并且可以在培植基中生长。

细菌过滤器

1892年，俄国生物学家伊凡诺夫斯基（（Dmitri Iosifovich Ivanovsky 1864 ~ 1920，俄罗斯生物学家，病毒学的创始人之一）在研究烟草花叶病时发现，感染的烟草叶提取液过滤后仍能感染其他花草，于是他认为这可能是细菌分泌的一种毒素。尽管伊凡诺夫斯基取得了如此重要的发现，但是受到当时细菌致病理论的主流氛围的影响，伊凡诺夫斯基自己也坚信这就是细菌分泌的毒素，就是细菌所引起的。

伊凡诺夫斯基和烟感染草花叶病花叶

此后几年，科学家对这种滤过性毒素产生了极大兴趣。约1897年(也有人说是1898年，考证确定后我会更正)，荷兰植物学家贝耶林克（Martinus Beijerinck）多次重复伊凡诺夫斯基上述的实验，发现滤液确实能够感染健康的烟草，导致病变，但是在光学显微镜下观察滤液样本，什么也看不见，通过系列严格实验，贝耶林克证明这种病原只能在活细胞内才能复制生存，所以就命名为病毒（virus）；随后越来越多的病毒被报道，例如同年，两位德国学者勒夫勒（Loeffler）和弗勒施（Frosch）通过一系列实验又分离出第一种人畜共患的传染病口蹄疫的病毒性病原。目前全球公认最早的病毒研究机构就是勒夫勒创建并以其名字命名的“弗里德里希·勒夫勒研究院”。

弗里德里希·勒夫勒研究院(Friedrich-Loeffler-Institut）

病毒概念提出后，陆续分离发现了很多病毒，但是病毒是什么？一直没有找到答案。检测仪器和手段的进步，往往能促进学科的快速发展，1931年，德国工程师恩斯特·鲁斯卡和马克斯·克诺尔发明了电子显微镜，极大的促进了病毒往化学时期推进。

1935年，美国生物化学家温德尔·斯坦利（Wendell MeredithStanley）从患有花叶病的烟草提纯汁液中得到一种蛋白晶体，将这种蛋白晶体再溶解，依旧具有感染性，认为病毒的本质就是蛋白质。同时期，英国学者鲍登（Fred Bawden）和皮里（Norman Pirie）发现烟草花叶病毒的提纯液及晶体中还含有相当量的硫和磷，磷元素是蛋白质没有而核酸含有，所以当时两人得出结论：病毒就是一种核蛋白。

温德尔·斯坦利（左）、鲍登（中）和皮里（右）

当时研究都确定病毒含有蛋白质，鲍登和皮里发现病毒还含有核酸，这在当时引起了极大的影响，经过很久的探索和实验证据，最终科学界得出了统一的结论：病毒由蛋白质和核酸组成，且核酸是病毒具有感染性的主要原因，这些结论虽然不够严谨，但是在当时的科研条件下，已经是了不起的成就了。

1940年，德国的Kausche首先利用电子显微镜观察到烟草花叶病毒的杆状外形。

烟草花叶病毒的杆状外形

1952年，美国长岛冷泉港的噬菌体小组证实DNA是噬菌体（病毒）遗传信息的载体，1969年获诺贝尔医学或生理学奖（这个可是中学生物经典案例，不赘述）。

噬菌体实验

美国长岛冷泉港的噬菌体小组德尔布吕克（左），卢里亚（中），赫尔希（右）

1949年，恩德尔（J.F. Ender）利用单层细胞培养繁殖脊髓灰质炎病毒取得成功，并于1954年获得诺贝尔生理学或医学奖。

1953年，萨克（Salk）研发了脊髓灰质病毒（小儿麻痹症病原体，目前仍属于国际公共卫生紧急事件）减毒活疫苗。

自此，利用宿主培育和研究病毒取得了极大进展，逐渐统一和明确了病毒的概念。

1953年，沃森和克里克建立了DNA双螺旋结构理论，为病毒学进入分子病毒学时期奠定了基础，病毒学的问题主要集中在以下几点：

（1）病毒基因组的结构、功能和表达调控机制；

（2）病毒蛋白质结构、功能以及合成的方式；

（3）病毒的感染、繁殖和致病机理；

（4）更深层次了解病毒与宿主之间的相互作用关系；

（5）探索病毒性疾病诊断、预防和治疗的新技术和新方法。

1955年，亨氏·弗朗克尔-康拉特（Heinz Fraenkel-Conrat）完成了烟草花叶病毒(TMV)的核酸和蛋白质亚基的体外拆开和重建实验。

1996年，国际艾滋病专家何大一利用逆转录酶抑制剂与蛋白酶抑制剂配制的鸡尾酒式药，成功地抵抗HIV的感染。这是后话，后面会有文章专门介绍。

以新冠病毒（SARS-CoV-2）为例：

病毒是结构最简单，形态最微小的微生物；一个完整的病毒称为病毒体，由核心核衣壳构成的核心衣壳是其基本结构；根据是否具有包膜：包膜病毒和裸露病毒；病毒没有生命过程所需的必须元件。此外，根据病毒核酸可将病毒分为七类：双链DNA病毒(dsDNA)、单链DNA病毒(ssDNA)、单正链RNA病毒( ssRNA)、单负链RNA病毒(-ssRNA)、双链RNA病毒(dsRNA)、逆转录病毒和嗜肝DNA病毒。

新冠病毒属于具有包膜的单正链RNA病毒。其外由膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）和刺突蛋白（S）附着的磷脂双分子层构成，其内是核衣壳蛋白（N）包裹遗传物质RNA组成的核衣壳，核衣壳蛋白能够保护RNA不被宿主破坏。